Acetylcystein

Tên thuốc gốc (Hoạt chất): Acetylcysteine

Loại thuốc: Thuốc tiêu chất nhầy; thuốc giải độc (quá liều paracetamol)

Mã ATC: R05CB01, S01XA08, V03AB23

Dạng thuốc và hàm lượng:

• Viên nén: 200 mg.
• Gói thuốc bột: 200 mg.
• Dung dịch thuốc hít qua miệng, thuốc nhỏ vào khí quản và thuốc uống: 100 mg/ml, 200 mg/ml.
• Dung dịch tiêm đậm đặc: 200 mg/ml để pha dịch truyền.
• Thuốc nhỏ mắt: Acetylcystein 5%, hypromellose 0,35%. 

Tên khác: N-acetylcysteine (NAC)

Dược lực học

Acetylcystein (N-acetylcystein) là dẫn chất N-acetyl của L-cystein, một acid amin tự nhiên. Acetylcystein có tác dụng tiêu chất nhầy do sulfhydryl tự do làm giảm độ quánh của đờm ở phổi có mủ hoặc không bằng cách tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi để tống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ học. Tác dụng này mạnh nhất ở pH 7 - 9 và không bị tác động do DNA.

Acetylcystein được dùng làm thuốc giải độc khi quá liều paracetamol và cơ chế chính xác của tác dụng bảo vệ cho gan chưa được biết đầy đủ. Nghiên cứu in vitro và trên động vật cho thấy rằng một lượng paracetamol bị chuyển hóa bởi enzym cytochrom P450 tạo thành chất chuyển hóa trung gian có độc tính (N-acetyl p-benzoquinoneimin, N-acetylimidoquinon, NAPQI) gây hoại tử tế bào gan, các chất này được tiếp tục chuyển hoá bằng liên hợp với glutathion để được thải trừ qua nước tiểu. Trong quá liều paracetamol có thể gây ra thiếu hụt glutathione và vì vậy giảm sự bất hoạt các chất chuyển hóa trung gian có độc tính này, đồng thời đường chuyển hóa bằng liên hợp acid glucuronic và acid sulfuric trở thành bão hòa. Acetylcystein có tác dụng bảo vệ gan bởi đã duy trì hoặc khôi phục nồng độ glutathion của gan là chất cần thiết để làm bất hoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan hoặc như một chất nền đối với sự liên hợp của các chất chuyển hoá trung gian có độc tính. Acetylcystein có tác dụng bảo vệ gan tốt nhất nếu dùng trong vòng 8 giờ sau khi bị quá liều paracetamol và có thể có tác dụng sau 24 giờ. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng, khi uống acetylcystein thì nồng độ thuốc ở gan cao hơn so với khi tiêm tĩnh mạch nhưng hay gây nôn. Có thể phải dùng thuốc chống nôn. Tiêm tĩnh mạch cho nồng độ huyết tương cao hơn uống và có thể có tác dụng ích lợi ngoài gan, nhưng có thể gây phản ứng phản vệ. 

Cơ chế chính xác acetylcystein có thể ngăn được nhiễm độc thận do thuốc cản quang còn chưa biết rõ. Có thể nhiễm độc thận do thuốc cản quang liên quan đến tạo thành loại oxygen có hoạt tính hoặc liên quan đến giảm hoạt tính của chất kháng oxy hóa; acetylcystein là một chất kháng oxy hóa chứa thiol nên có thể làm giảm khả năng gây hại tế bào của các gốc oxygen tự do phát sinh. Thêm vào đó, thuốc làm tăng tác dụng sinh học của nitrogen oxyd bằng cách kết hợp với oxyd tạo thành S-nitrosothiol là một chất có tác dụng giãn mạch mạnh. Tương tác giữa acetylcystein với nitrogen oxyd có thể hạn chế sản xuất gốc peroxinitrat gây tổn hại vì acetylcystein cạnh tranh với gốc superoxide để chiếm nitrogen oxyd. Tuy nhiên, các số liệu nghiên cứu đã có chưa đủ để đưa ra kết luận chính xác về hiệu quả của acetylcystein trong chỉ định phòng suy giảm chức năng thận do sử dụng chất cản quang.

Dược động học

Sau khi hít qua miệng hoặc nhỏ thuốc vào khí quản, phần lớn thuốc tham gia vào phản ứng sulfhydryl-disulfide, số còn lại được biểu mô phổi hấp thu. Sau khi uống, acetylcystein được hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 0,5 - 1 giờ sau khi uống liều 200 - 600 mg, bị gan khử acetyl thành cystein và sau đó được chuyển hóa. Sinh khả dụng khi uống thấp và có thể do chuyển hóa trong thành ruột và chuyển hóa bước đầu trong gan. 83% thuốc gắn với protein huyết tương. Độ thanh thải thận có thể chiếm 30% độ thanh thải toàn thân. 

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nửa đời thải trừ là 5,6 giờ ở người lớn và 11 giờ ở trẻ sơ sinh; nửa đời thải trừ tăng trung bình khoảng 80% ở người bị suy gan nặng. 

Thể tích phân bố là 0,47 lít/kg; tỷ lệ gắn protein huyết tương 83%

• Tiêu chất nhầy trong bệnh nhầy nhớt (mucoviscidosis) (xơ nang tuyến tụy), bệnh lý hô hấp có đờm nhầy quánh như trong viêm phế quản cấp và mạn và làm sạch thường quy trong mở khí quản. 
• Giải độc trong quá liều paracetamol.
• Được dùng tại chỗ trong điều trị hội chứng khô mắt (viêm kết giác mạc khô, hội chứng Sjogren) kết hợp với tiết bất thường chất nhầy

• Tiền sử hen (nguy cơ phản ứng co thắt phế quản với tất cả các dạng thuốc chứa acetylcystein). 
• Quá mẫn với acetylcystein hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc. 
• Trẻ em < 2 tuổi với chỉ định tiêu chất nhầy.

Phải giám sát chặt chẽ người bệnh có nguy cơ phát hen nếu dùng acetylcystein cho người có tiền sử dị ứng; nếu có co thắt phế quản, phải dùng thuốc phun mù giãn phế quản như salbutamol (thuốc beta2 adrenergic chọn lọc, tác dụng ngắn) hoặc ipratropium (thuốc kháng muscarin) và phải ngừng acetylcystein ngay. 

Khi điều trị với acetylcystein, có thể xuất hiện nhiều đờm loãng ở phế quản, cần phải hút để lấy ra nếu người bệnh giảm khả năng ho. 

Sốc phản vệ dẫn đến tử vong khi dùng acetylcystein đã được báo cáo, thường xảy ra trong thời gian 30 - 60 phút, cần theo dõi và ngưng thuốc nếu phản ứng xảy ra và xử trí kịp thời. 

Phải hết sức chú ý điều chỉnh lượng dịch truyền khi điều trị quá liều paracetamol để tránh truyền dịch quá tải gây ra triệu chứng hạ natri huyết, co giật, tử vong. Kiểm soát chặt chẽ hơn đối với trẻ em, người bệnh có thể trọng dưới 40 kg. 

Nếu có nôn dữ dội khi uống thuốc thì cần theo dõi chảy máu dạ dày hoặc giãn thực quản, loét dạ dày

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy khả năng gây quái thai; Khả năng sinh sản giảm nhẹ được thấy ở liều cao hơn liều tối đa của con người. Một số ít báo cáo về trường hợp không báo cáo bất kỳ kết quả bất lợi nào đối với thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Thuốc này đi qua nhau thai và có thể đo được trong huyết thanh của trẻ sơ sinh. Một báo cáo năm 1999 kết luận rằng phụ nữ mang thai nên được xử trí giống như những bệnh nhân không mang thai khi dùng quá liều acetaminophen và liệu pháp acetylcystein có tác dụng bảo vệ cho cả mẹ và thai nhi. Không có dữ liệu được kiểm soát trong thai kỳ của con người. Điều trị quá liều paracetamol bằng acetylcystein ở người mang thai có khả năng ngăn chặn được độc tính cho gan ở thai nhi cũng như ở người mẹ

Loại thai kỳ AU TGA B2: Các loại thuốc chỉ được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mà không làm tăng tần suất dị tật hoặc các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp khác lên thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật không đầy đủ hoặc có thể còn thiếu, nhưng dữ liệu hiện có cho thấy không có bằng chứng về sự gia tăng tổn thương bào thai.

Loại thai kỳ FDA Hoa Kỳ B: Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không chứng minh được nguy cơ đối với thai nhi và không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng phụ trong thời kỳ cho con bú. Chưa rõ loại thuốc này hoặc chất chuyển hóa của nó có được bài tiết qua sữa hay không. Dựa trên dược động học, thuốc sẽ gần như biến mất sau 30 giờ dùng thuốc.

Bài tiết vào sữa mẹ: Không rõ

Bài tiết vào sữa động vật: Không có dữ liệu

Thuốc dùng an toàn cho người cho con bú

Acetylcystein có giới hạn an toàn rộng. Tuy hiếm gặp co thắt phế quản rõ ràng trong lâm sàng do acetylcystein, nhưng vẫn có thể xảy ra với tất cả các dạng thuốc chứa acetylcystein. 

Thường gặp, ADR > 1/100 

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (đường uống); phản ứng quá mẫn (truyền tĩnh mạch). Tim mạch: Đỏ bừng, phù, tim đập nhanh. 

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 

• Thần kinh: Buồn ngủ, nhức đầu, ù tai. 
• Hô hấp: Viêm miệng, chảy nước mũi nhiều, ran ngáy. 
• Da: Phát ban, mày đay. 

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000 

• Toàn thân: Co thắt phế quản kèm phản ứng dạng phản vệ toàn thân, sốt, rét run. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Dùng dung dịch acetylcystein pha loãng có thể giảm khả năng gây nôn nhiều do thuốc. 

Phải điều trị ngay phản ứng phản vệ bằng tiêm dưới da adrenalin (0,3 - 0,5 ml dung dịch 1/1000), thở oxy 100%, đặt nội khí quản nếu cần, truyền dịch tĩnh mạch để tăng thể tích huyết tương, hít thuốc chủ vận beta-adrenergic nếu co thắt phế quản, tiêm tĩnh mạch 500 mg hydrocortison hoặc 125 mg methylprednisolon. 

Có thể ức chế phản ứng quá mẫn với acetylcystein bao gồm phát hồng ban toàn thân, ngứa, buồn nôn, nôn, chóng mặt, bằng dùng kháng histamin trước. Có ý kiến cho rằng quá mẫn là do cơ chế giả dị ứng trên cơ sở giải phóng histamin hơn là do nguyên nhân miễn dịch. Vì phản ứng quá mẫn đã xảy ra tới 3% số người tiêm tĩnh mạch acetylcystein để điều trị quá liều paracetamol, nên các thầy thuốc cần chú ý dùng kháng histamin để phòng phản ứng đó.

Nếu dùng làm thuốc tiêu chất nhầy, có thể phun mù, cho trực tiếp hoặc nhỏ vào khí quản dung dịch acetylcystein 10 - 20%. Thuốc tác dụng tốt nhất ở pH từ 7 đến 9, và pH của các chế phẩm bán trên thị trường có thể đã được điều chỉnh bằng natri hydroxyd. 

Nếu dùng làm thuốc giải độc trong quá liều paracetamol, có thể cho uống dung dịch acetylcystein 5% hoặc tiêm tĩnh mạch nhỏ giọt. Dùng đường tiêm nhỏ giọt tĩnh mạch có thể gây phản ứng quá mẫn và cần theo dõi chặt chẽ lượng dịch truyền để tránh truyền dịch quá tải gây hạ natri huyết, co giật và tử vong. Nếu không thể tiêm tĩnh mạch acetylcystein thì phải dùng đường uống. Khi không có acetylcystein thì thay bằng methionin uống. Acetylcystein được báo cáo là rất hiệu quả khi dùng trong vòng 8 giờ sau khi bị quá liều paracetamol, hiệu quả bảo vệ giảm đi sau thời gian đó, nhưng vẫn còn có ích sau 24 giờ. Chỉ sử dụng acetylcystein khi biết đã uống quá liều paracetamol hoặc khi nồng độ paracetamol trong máu (xác định sau 4 h từ khi uống) nằm trên đường có “khả năng” nhiễm độc của biểu đồ biểu diễn sự liên quan giữa nồng độ paracetamol và thời gian dùng thuốc (treatment line). Điều trị cũng được chỉ định cho các người bệnh nghi nhiễm độc paracetamol khi uống tổng liều trên 150 mg/kg ở trẻ em và thiếu niên hoặc trên 7,5 g (ở thiếu niên và người lớn), khi không đo được nồng độ paracetamol trong huyết tương trong 8 - 10 giờ sau khi uống hoặc có nồng độ paracetamol trong huyết tương sau khi uống trên 24 giờ

Triệu chứng quá liều

Quá liều acetylcystein có triệu chứng tương tự như triệu chứng của phản vệ, nhưng nặng hơn nhiều: Đặc biệt là giảm huyết áp. Các triệu chứng khác bao gồm suy hô hấp, tan máu, đông máu rải rác nội mạch và suy thận. Tử vong đã xảy ra ở người bệnh bị quá liều acetylcystein trong khi đang điều trị nhiễm độc paracetamol. Quá liều acetylcystein xảy ra khi tiêm truyền quá nhanh và với liều quá cao. 

Xử trí

Điều trị quá liều theo triệu chứng.

Tương tác thuốc - thuốc:

Acetylcystein là một chất khử nên tương kỵ hóa học với các chất oxy hóa.

Không được dùng đồng thời các thuốc ho khác hoặc bất cứ thuốc nào làm giảm bài tiết phế quản trong thời gian điều trị bằng acetylcystein.

Tương tác thuốc - bệnh: 

Acetylcystein ⇔ bệnh não gan (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy cao): Nên ngừng sử dụng acetylcystein ở bệnh nhân mắc bệnh não do suy gan để tránh sử dụng thêm các chất chứa nitơ.

Acetylcystein ⇔ bệnh hen suyễn (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải) Acetylcystein nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn hoặc có tiền sử co thắt phế quản. Bệnh nhân hen suyễn cần được theo dõi chặt chẽ trong quá trình bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị bằng acetylcystein.

Acetylcystein ⇔ quá tải chất lỏng (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Giữ chất lỏng): Tiêm acetylcystein vào tĩnh mạch có thể gây quá tải dịch, có khả năng dẫn đến hạ natri máu, co giật và tử vong. Để tránh tình trạng quá tải chất lỏng, nên pha loãng liều, đặc biệt ở những bệnh nhân dưới 40kg và những người cần hạn chế chất lỏng (xem liều lượng và cách dùng do nhà sản xuất khuyến nghị).

Acetylcystein ⇔ xuất huyết dạ dày (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày tá tràng): Việc sử dụng acetylcystein có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nôn mửa. Bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng nên được đánh giá nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Khi xuất hiện xuất huyết dạ dày, quyết định sử dụng thuốc này nên xem xét lợi ích và rủi ro đối với từng bệnh nhân.

Phải bảo quản lọ dung dịch natri acetylcystein ở 15 - 30 độ C. 

Sau khi mở tiếp xúc với không khí, dung dịch phải bảo quản ở 2 - 8 độ C để làm chậm oxy hóa và phải dùng trong vòng 96 giờ. 

Acetylcystein đậm đặc dùng để pha thuốc tiêm nên bảo quản ở 20 - 25 độ C. Khi pha loãng với dung dịch dextrose 5%, dung dịch thu được bền ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. 

Nguồn tham khảo:

• Dược thư Quốc gia 2018 
• https://www.drugs.com/pregnancy/acetylcysteine.html
• https://www.drugs.com/disease-interactions/acetylcysteine.html