Zoledronic acid

Tên chung quốc tế: Zoledronic acid.

Mã ATC: M05BA08.

Loại thuốc: Thuốc ức chế hủy xương.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 4 mg/5 ml để pha truyền tĩnh mạch; 5 mg/100 ml.

Dược lực học

Acid zoledronic là một bisphosphonat tổng hợp, thuộc dẫn xuất imidazol. Acid zoledronic có cấu trúc và tác dụng tương tự các bisphosphonate khác như alendronate, risedronate, và pamidronate.

Các bisphosphonate đều là các chất tương tự pyrophosphate, có ái lực cao với hydroxyapatite của xương và ức chế hoạt động của các tế bào hủy xương. Các bisphosphonate cũng ức chế sự tạo thành và hòa tan các tinh thể hydroxyapatite, do đó có tiềm năng ức chế quá trình khoáng hóa xương.

Acid zoledronic ức chế hoạt tính của các tế bào hủy xương và sự giải phóng calci từ các khối u, do đó làm giảm calci máu. Trên những bệnh nhân tăng calci máu do khối u ác tính, acid zoledronic làm giảm nồng độ calci và phospho huyết, đồng thời tăng bài tiết các chất này ra nước tiểu.

Nghiên cứu lâu dài trên động vật cho thấy acid zoledronic ức chế tiêu xương nhưng không có tác dụng xấu đến tạo xương, khoáng hóa hoặc độc tính cơ học của xương. Ngoài tác dụng ức chế mạnh trên xương, acid zoledronic còn có nhiều đặc tính kháng u, góp phần mang lại hiệu quả toàn bộ trong điều trị di căn vào xương.

Các đặc tính sau đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng:

In vivo, ức chế tiêu xương do hủy cốt bào làm thay đổi vi môi trường tủy xương gây bất lợi cho sự phát triển các tế bào u, làm giảm hoạt tính sinh mạch máu và có tác dụng chống đau.

In vitro, ức chế tăng sinh nguyên cốt bào, có hoạt tính kìm tế bào trực tiếp và làm chết các tế bào u, hiệp đồng tác dụng kìm tế bào kết hợp với các thuốc chống ung thư khác, tác dụng chống bám dính, xâm lấn tế bào.

Dược động học

Nồng độ acid zoledronic trong huyết tương tăng lên nhanh chóng ngay sau khi truyền tĩnh mạch. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp và rất khác nhau giữa các nghiên cứu, khoảng từ 22% đến 56%. Acid zoledronic không bị chuyển hóa, khoảng 23 - 55% liều dùng được thải qua thận dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ, phần còn lại chủ yếu lưu giữ ở xương và đào thải rất chậm. Nửa đời thải trừ cuối cùng khoảng 146 giờ. Tốc độ thải trừ acid zoledronic qua thận giảm xuống ở những bệnh nhân suy thận nặng

Chỉ định của Zoledronic acid

Điều trị tăng calci máu do khối u ác tính.

Di căn xương do ung thư hay tổn thương xương do bệnh đa u tủy xương.

Bệnh Paget xương.

Phòng và điều trị loãng xương (ở phụ nữ sau mãn kinh, nam giới lớn tuổi, loãng xương do sử dụng corticoid).

Tăng calci máu do khối u ác tính: Dùng một liều đơn 4 mg, hòa tan trong 100 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, truyền tĩnh mạch trong ít nhất 15 phút, có thể lặp lại sau ít nhất 7 ngày (nếu thấy cần thiết) cũng với liều trên. Mỗi lần dùng không nên quá 4 mg vì sẽ làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn trên thận.

Di căn xương do ung thư: Một liều đơn 4 mg, phải pha loãng như trên, truyền tĩnh mạch 3 - 4 tuần một lần.

Đau tủy xương: 4 mg, truyền tĩnh mạch không dưới 15 phút, cách 3 - 4 tuần/lần. Bổ sung calci 500 mg (uống) và polyvitamin chứa 400 đvqt vitamin D.

Bệnh Paget xương: Truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg. Để làm giảm nguy cơ giảm calci máu do acid zoledronic, mỗi bệnh nhân phải được bổ sung 1,5 g calci/ngày (750 mg, 2 lần/ngày hoặc 500 mg, 3 lần/ngày) và 800 đvqt vitamin D/ngày, đặc biệt trong 2 tuần đầu tiên sau khi dùng acid zoledronic.

Điều trị loãng xương (sau mãn kinh, do corticoid): một liều đơn 5 mg, truyền tĩnh mạch 1 lần/1 năm.

Dự phòng loãng xương sau mãn kinh: 5 mg, truyền tĩnh mạch không dưới 15 phút, cách 2 năm/lần.

Điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:

• Clcr > 60 ml/phút: 4 mg (không cần chỉnh liều).
• Clcr 50 - 60 ml/phút: 3,5 mg.
• Clcr 40 - 49 ml/phút: 3,3 mg.
• Clcr 30 - 39 ml/phút: 3 mg.
• Clcr < 30 ml/phút: Không khuyến cáo sử dụng.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với acid zoledronic, hoặc các bisphosphonat khác, hoặc mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Giảm calci máu.

Phụ nữ mang thai, cho con bú.

Clcr< 30 ml/phút, hoặc bệnh nhân có suy thận cấp.

Không dùng khi bệnh nhân đang điều trị bằng một bisphosphonate khác.

Thận trọng

Trước và sau khi dùng acid zoledronic, phải bảo đảm cơ thể có đủ nước vì thiếu nước trong cơ thể dễ làm tổn thương thận.

Acid zoledronic ảnh hưởng đến calci nhiều hơn các bisphosphonate khác, do đó có thể gây giảm calci nặng dẫn đến tetany hay dị cảm.

Cần điều trị tình trạng giảm calci máu và điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xương hoặc muối khoáng (như suy tuyến cận giáp, phẫu thuật tuyến giáp, phẫu thuật tuyến cận giáp, rối loạn hấp thu, cắt đoạn ruột non...) trước khi bắt đầu liệu pháp acid zoledronic đối với bệnh Paget xương, loãng xương ở phụ nữ mãn

kinh và cả bệnh tăng calci máu do khối u ác tính. Cần kiểm soát nồng độ các chất điện giải, calci, phosphate và magnesi máu trên những bệnh nhân này. Nếu có giảm nồng độ các chất trên, cần bổ sung trước khi điều trị bằng acid zoledronic. Thiếu hụt vitamin D phải được điều trị trước khi bắt đầu cho acid zoledronic.

Các bisphosphonate có thể gây hoại tử xương hàm, đặc biệt trên bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, loãng xương ở phụ nữ mãn kinh hay các bệnh lý khác cũng có thể gặp. Cần khám răng và có kế hoạch phòng ngừa về răng trước khi điều trị bằng acid zoledronic, đặc biệt trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ (như bệnh nhân ung thư, đang dùng hóa trị liệu, tia xạ, corticoid, vệ sinh răng miệng kém). Tránh các thủ thuật xâm lấn ở răng trong quá trình điều trị bằng acid zoledronic.

Mặc dù không thường xuyên, song các biểu hiện đau xương nghiêm trọng (có thể dẫn đến yếu xương), đau cơ và đau khớp cũng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng bisphosphonate. Triệu chứng đau có thể kéo dài từ 1 ngày đến vài tháng và sẽ hết khi ngừng điều trị. Bệnh nhân khi gặp các triệu chứng này cần báo cho bác sĩ biết. Không nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử đau tương tự khi đã điều trị bằng một bisphosphonate khác.

Thận trọng trong trường hợp suy gan nặng.

Các bisphosphonate có thể gây co thắt khí quản ở bệnh nhân hen nhạy cảm với aspirin, cần dùng thận trọng acid zoledronic ở những bệnh nhân này.

Thời kỳ mang thai

Mặc dù chưa có nghiên cứu trên người về nguy cơ đối với thai khi mẹ sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, song những nghiên cứu trên động vật cho thấy các bisphosphonate vào xương thai nhi nhiều hơn vào xương của mẹ, do đó có giả thuyết cho rằng nguy cơ gây hại cho thai (như bất thường hệ xương hoặc các bất thường khác) có thể xảy ra ngay cả khi người mẹ có thai sau khi đã hoàn tất liệu trình điều trị bằng bisphosphonate. Những yếu tố ảnh hưởng tới sự phát triển của thai như: Thời gian từ khi ngừng bisphosphonate đến khi thụ thai, loại bisphosphonat được dùng và đường dùng bisphosphonate còn đang được nghiên cứu. Do vậy, không nên dùng acid zoledronic cho phụ nữ có thai. Với phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, nên dùng thuốc tránh thai trong khi điều trị bằng acid zoledronic.

Một báo cáo khác là về một phụ nữ dùng axit zoledronic trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba, sau khi hóa trị đối với bệnh ung thư vú trong ba tháng đầu tiên. Con chào đời ở tuổi 35 tuần tuổi thai và được theo dõi cho đến khi được 1 tuổi, trong thời gian đó thời gian phát triển là bình thường (Andreadis 2004).

AU TGA thai kỳ loại B3: Các loại thuốc chỉ được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mà không làm tăng tần suất dị tật hoặc các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp khác lên thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy bằng chứng về sự gia tăng tổn thương bào thai, ý nghĩa của hiện tượng này được coi là không chắc chắn ở người.

FDA Hoa Kỳ loại thai kỳ D: Có bằng chứng tích cực về nguy cơ đối với thai nhi dựa trên dữ liệu phản ứng bất lợi từ kinh nghiệm hoặc nghiên cứu điều tra hoặc tiếp thị ở người, nhưng những lợi ích tiềm năng có thể đảm bảo việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai bất chấp những rủi ro tiềm ẩn.

Thời kỳ cho con bú

Không biết acid zoledronic có qua sữa mẹ hay không, hơn nữa, acid zoledronic được lưu giữ ở xương trong một thời gian dài nên không dùng cho phụ nữ cho con bú. Tuy nhiên, khả năng hấp thu axit zoledronic ở trẻ bú sữa mẹ là khó xảy ra.

Thường gặp, ADR > 1/100

Giảm phosphat máu, thiếu máu, hội chứng giả cúm (đau xương, đau cơ, đau khớp, sốt, cứng cơ), rối loạn tiêu hóa, rung nhĩ, đau đầu, chóng mặt, viêm kết mạc, suy thận (hiếm khi suy thận cấp).

Ít gặp,1/1000 < ADR < 1/100

Chán ăn, rối loạn vị giác, khô miệng, viêm miệng, đau ngực, tăng huyết áp, giảm huyết áp, khó thở, ho, thay đổi cảm giác, run cơ, lo lắng, rối loạn giấc ngủ, nhìn mờ, tăng cân, ngứa, ban đỏ, đổ mồ hôi, chuột rút, huyết niệu, protein niệu, phản ứng quá mẫn (bao gồm phù mạch), suy nhược, phù ngoại vi, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm magnesi huyết, giảm kali huyết, phản ứng tại chỗ tiêm

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Chậm nhịp tim, lú lẫn, tăng K+, tăng Na+ máu, giảm toàn thể huyết cầu, hoại tử xương hàm, gãy xương đùi không điển hình, viêm màng mạch và viêm củng mạc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Giám sát chặt chẽ nồng độ calci, phosphat và magnesi máu trước và trong quá trình điều trị bằng acid zoledronic. Bổ sung calci và vitamin D là rất quan trọng để duy trì nồng độ calci máu ở bệnh nhân Paget xương, đa u tủy, các khối u di căn tới xương và cả bệnh loãng xương. Khuyên bệnh nhân nên báo cho bác sĩ ngay khi có các dấu hiệu của giảm calci máu như: cảm giác tê hoặc đau nhói dây thần kinh (đặc biệt trong hoặc quanh miệng) hoặc co giật cơ xuất hiện.

Suy thận có thể gặp trong khi điều trị bằng acid zoledronic, do đó cần đánh giá chức năng thận trước điều trị và đảm bảo bù nước đầy đủ trước, trong và sau khi truyền acid zoledronic (có thể tới 4 lít trong 24 giờ). Tuy nhiên, cũng không nên bù quá nhiều nước có thể gây suy tim. Tiếp tục đánh giá chức năng thận trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như: đã có suy thận trước đó, bệnh nhân tuổi cao, đang dùng thuốc có độc với thận, thuốc lợi tiểu hoặc đang trong tình trạng mất nước.

Tương tác thuốc - thuốc

Các thuốc lợi niệu quai, kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể hiệp đồng tác dụng làm tăng nguy cơ giảm Ca++ máu của acid zoledronic.

Các thuốc có độc tính với thận, các thuốc chống viêm không steroid, thalidomid làm tăng nguy cơ ADR trên thận của acid zoledronic.

Không được trộn lẫn với dung dịch calci hoặc các dung dịch tiêm truyền có cation hóa trị 2 như dung dịch Ringer lactat.

Tương tác thuốc - bệnh

Acid zoledronic ⇔ ONJ (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Nhiễm trùng - Vi khuẩn/Nấm/Động vật nguyên sinh/Vi rút): Hoại tử xương hàm (ONJ), có thể xảy ra tự phát, thường liên quan đến việc nhổ răng và/hoặc nhiễm trùng cục bộ và chậm lành, và đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng bisphosphonates. Các yếu tố nguy cơ được biết đến gây hoại tử xương hàm bao gồm các thủ thuật nha khoa xâm lấn (ví dụ nhổ răng, cấy ghép răng, phẫu thuật xương hàm), chẩn đoán ung thư, các liệu pháp điều trị đồng thời (ví dụ: hóa trị, corticosteroid, thuốc ức chế hình thành mạch), vệ sinh răng miệng kém và bệnh đồng mắc. rối loạn (ví dụ, nha chu và/hoặc bệnh răng miệng khác đã có từ trước, thiếu máu, rối loạn đông máu, nhiễm trùng, răng giả không vừa vặn). Các nhà sản xuất bisphosphonate khuyến cáo ngừng điều trị bisphosphonate cho những bệnh nhân đang thực hiện các thủ thuật nha khoa xâm lấn. Những bệnh nhân bị hoại tử xương hàm khi đang điều trị bằng bisphosphonate nên được bác sĩ phẫu thuật miệng chăm sóc. Ở những bệnh nhân này, phẫu thuật nha khoa rộng rãi để điều trị ONJ có thể làm tình trạng trở nên trầm trọng hơn. Việc ngừng điều trị bằng bisphosphonate nên được xem xét dựa trên đánh giá lợi ích/rủi ro của từng cá nhân.

Acid zoledronic ⇔ Hạ calci máu (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Thiếu vitamin D): Chống chỉ định sử dụng bisphosphonates để điều trị loãng xương ở bệnh nhân hạ calci máu. Những tác nhân này làm tăng mật độ khoáng xương, một quá trình đòi hỏi phải cung cấp đủ canxi cho cơ thể. Sau khi bắt đầu điều trị, tình trạng giảm nồng độ calci và phosphate trong huyết thanh trong thời gian ngắn thường xảy ra do ức chế quá trình tiêu xương, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh Paget, những người mà tốc độ luân chuyển xương trước khi điều trị có thể tăng lên rất nhiều. Cần điều trị hạ calci máu và các rối loạn chuyển hóa khoáng chất khác như thiếu vitamin D trước khi bắt đầu điều trị. Cần đảm bảo lượng calci và vitamin D thích hợp trong suốt quá trình điều trị.

Acid zoledronic ⇔ Rối loạn chức năng thận (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải): Chống chỉ định tiêm acid zoledronic ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 35 mL/phút và ở những bệnh nhân có bằng chứng suy thận cấp. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lớn hơn hoặc bằng 35 mL/phút. Độ thanh thải creatinin phải được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế bằng công thức Cockcroft-Gault trước mỗi liều tiêm acid zoledronic. Suy thận cấp (ARF) đã được quan sát thấy ở bệnh nhân sau khi dùng liều duy nhất. Nếu tiền sử hoặc các dấu hiệu thực thể gợi ý mất nước, nên ngừng điều trị tiêm acid zoledronic cho đến khi đạt được trạng thái thể tích bình thường. Nên thận trọng khi tiêm acid zoledronic ở bệnh nhân suy thận mãn tính.

Acid zoledronic ⇔ Bệnh hen suyễn (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải): Đã có báo cáo về co thắt phế quản ở những bệnh nhân nhạy cảm với aspirin khi dùng bisphosphonates. Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân hen và bệnh nhân nhạy cảm với aspirin.

Quá liều acid zoledronic có thể gây ra các biểu hiện của tình trạng giảm calci máu. Để khắc phục, có thể truyền calci qua đường tĩnh mạch. Cần chú ý chức năng thận vì acid zoledronic có thể gây suy thận.

Dung dịch tiêm có chứa acid zoledronic được bảo quản ở nhiệt độ phòng 25 oC, hoặc trong phạm vi từ 15 - 30 oC. Dung dịch truyền đã pha thành 100 ml trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% ổn định trong 24 giờ ở 4 - 8 oC.

Acid zoledronic có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015

Nguồn tài liệu tham khảo:

• Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018
• Drugs during Pregnancy and Lactation 2015 (2.8.27: Biphosphonates and other osteoporosis drugs)
• Zoledronic acid Use During Pregnancy | Drugs.com
• Zoledronic Acid use while Breastfeeding | Drugs.com
• Zoledronic acid Interactions - Drugs.com