Cidofovir

Cidofovir là chất tương tự cytidin, có tác dụng kháng cytomegalovirus người in vitro và in vivo, có thể có tác dụng lên cả các chủng cytomegalovirus kháng ganciclovir. Thuốc có tác dụng chống sự sao chép của virus do ức chế chọn lọc tổng hợp DNA của virus, làm giảm tốc độ tổng hợp DNA của virus. Trong tế bào, cidofovir được phosphoryl hóa thành cidofovir monophosphat rồi thành cidofovir diphosphat và cidofovir - cholin phosphat. Cidofovir diphosphat có tác dụng ức chế enzym DNA polymerase của virus Herpes typ 1, typ 2 và của cytomegalovirus ở nồng độ thấp hơn nồng độ ức chế DNA polymerase alpha, beta, gamma ở tế bào người từ 8 đến 600 lần.  Khác với ganciclovir, chuyển hóa của cidofovir không phụ thuộc vào nhiễm virus (được phosphoryl hóa nhờ kinase của tế bào). Vì không phụ thuộc vào enzym của virus nên thuốc có thể còn có tác dụng đối với virus kháng aciclovir và foscarnet. Invitro đã thấy có kháng chéo với với ganciclovir. Sau khi truyền 5 mg/kg cidofovir trong 1 giờ (có dùng với probenicid uống), nồng độ trung bình trong máu là 19,6 ± 7,18 microgam/ml. Thanh thải hoàn toàn khỏi huyết tương là 138 ± 36 ml/giờ/kg; thể tích phân bố khi ở trạng thái cân bằng là 388 ± 125 ml/kg, thời gian nửa đời đào thải cuối cùng là 2,2 ± 0,5 giờ. Chỉ có khoảng 10% thuốc gắn vào protein trong máu. Nửa đời các chất chuyển hóa của thuốc dài nên thuốc có tác dụng lâu: nửa đời của cidofovir diphosphat trong tế bào là 17 – 65 giờ, của cholin phosphat là 87 giờ.

Cidofovir chủ yếu được lọc ở cầu thận và bài tiết qua ống thận dưới dạng không đổi. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trong vòng 24 giờ có 80 – 100% lượng thuốc được truyền xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Không tìm thấy chất chuyển hóa nào trong huyết thanh và trong nước tiểu bệnh nhân.

Điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus ở bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) và không bị suy thận. Do còn thiếu kinh nghiệm sử dụng nên chỉ dùng khi không có phương pháp điều trị phù hợp khác. Độ an toàn và hiệu quả của cidofovir chưa được xác định đối với các nhiễm cytomegalovirus khác (như viêm phổi, viêm đường tiêu hóa), bệnh cytomegalovirus bẩm sinh hay sơ sinh hoặc bệnh ở người không mắc HIV.

Cidofovir chỉ được chỉ định dùng khi các thuốc khác không thích hợp (có chống chỉ định). Các thuốc này chỉ có tác dụng làm giảm nhẹ triệu chứng và phòng ngừa mù lòa chứ không có tác dụng chữa khỏi bệnh. Hơn nữa, các thuốc lại rất độc, có tác dụng hạn chế và rất đắt tiền nên không được Tổ chức Y tế Thế giới xếp vào loại thuốc thiết yếu.

Điều trị tai biến do vaccin đậu mùa và điều trị bệnh đậu mùa (trong trường hợp bệnh này tái xuất hiện).

Bệnh nhân bị suy thận: Creatinin huyết trên 133 micromol/lít (hay 1,5 mg/100 ml) hoặc hệ số thanh thải creatinin dưới 0,92 ml/giây (hay 55 ml/phút) hoặc protein niệu  trên 100 mg/100 ml.

Bệnh nhân mẫn cảm với cidofovir hoặc với các tá dược. Mẫn cảm với probenecid hoặc các thuốc chứa sulfamid.

Người đang dùng thuốc có tiềm năng gây độc cho thận (phải ngừng thuốc có tiềm năng độc thận ít nhất 7 ngày trước khi dùng cidofovir).

Chống tiêm trực tiếp vào trong nhãn cầu.

Định lượng creatinin huyết và protein niệu trước khi dùng thuốc.

Người cao tuổi (trên 60 tuổi): cần đánh giá chức năng thận trước khi dùng thuốc vì chức năng thận giảm.

Bệnh nhân cần được làm creatinin huyết và protein niệu, đếm bạch cầu trung tính trong vòng 24 giờ trước mỗi liều. Dùng phối hợp với probenecid và truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9% để giảm thiểu độc tính của thuốc trên thận.

Không tiêm trực tiếp vào trong nhãn cầu (vì làm giảm mạnh nhãn áp và gây rối loạn thị giác).

Bệnh nhân bị đái tháo đường (do cidofovir có thể làm giảm nhãn áp).

Thuốc có thể gây vô sinh nam.

Cả nam và nữ cần dùng biện pháp tránh thai chắc chắn trong lúc điều trị bằng cidofovir, và thêm 1 tháng (với nữ), 3 tháng (với nam) sau khi đã ngừng dùng thuốc.

Thực nghiệm trên súc vật cho thấy thuốc có độc tính lên mẹ và thai. Chưa có báo cáo ảnh hưởng của thuốc trong thời kỳ mang thai ở người; chưa rõ thuốc có qua nhau thai không nhưng rất có khả năng này vì trọng lượng phân tử của thuốc tương đối thấp (xấp xỉ 315). Chỉ dùng cidofovir cho phụ nữ có HIV mang thai trên 3 tháng có nguy cơ bị mù vì viêm võng mạc do cytomegalovirus.

Trên chuột cống, liều rất thấp cidofovir cũng gây ung thư vú. Chưa rõ thuốc được bài tiết qua sữa không. Không dùng cidofovir cho phụ nữ đang cho con bú vì thuốc có thể độc với trẻ. Chỉ được chỉ định cidofovir để điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus cho bệnh nhân có HIV typ 1 (HIV-1) là typ được truyền qua đường sữa. Trong trường hợp này, bệnh nhân không được cho con bú mà phải nuôi con bằng sữa thay thế.

Tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của cidofovir là độc với thận.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Sốt (43%); suy nhược (32%)

Da: Nổi mẩn (19%), rụng tóc

Máu: Tăng creatinin huyết (24%)

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn (26%)

Tiết niệu: Protein niệu (80%)

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Giảm bạch cầu trung tính

Hô hấp: Khó thở, viêm phổi

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Mắt: Viêm mống mắt, viêm màng bồ đào, hạ nhãn áp.

Tiết niệu: Suy thận, có khi gây tử vong

Thần kinh: Rối loạn thính giác

Tiêu hóa: Viêm tụy

Phòng ADR: Mỗi lọ thuốc chỉ dùng để pha và truyền một lần. Phải truyền vào tĩnh mạch lớn, lưu thông tốt để thuốc được pha loãng và phân bố nhanh trong máu. Trước khi truyền thuốc phải truyền dung dịch natri clorid 0,9%. Trị liệu cần kết hợp với probenecid dùng theo đường uống.

Để giảm độc tính lên thận: Phải kiểm tra trước chức năng thận (xem phần chống chỉ định). Mỗi lần truyền cidofovir cần phải truyền trước dung dịch natri clorid 0,9% và cho uống probenecid. Nếu bệnh nhân đang phải dùng một thuốc khác có tác dụng độc lên thận thì nên ngừng dùng thuốc đó ít nhất là 7 ngày trước khi bắt đầu dùng cidofovir. Phải kiểm tra chức năng thận (creatinin huyết và protein niệu) 24 giờ trước mỗi lần truyền cidofovir. Nếu chức năng thận xấu đi (creatinin huyết tăng thêm trên 44 micromol/lít, protein niệu tồn tạểntên 100 mg/100 ml) thì phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn cidofovir.

Giảm nguy cơ nôn và buồn nôn do dùng kết hợp probenecid: Cho bệnh nhân ăn trước khi uống probenecid. Có khi phải dùng thuốc chống nôn. Với bệnh nhân có triệu chứng dị ứng với probenecid (nổi mẩn da, sốt, rét run, phản vệ) cần phòng hoặc điều trị bằng thuốc kháng histamin phù hợp hoặc kết hợp với paracetamol. Không nên tìm cách giải mẫn cảm với probenecid. Với bệnh nhân do quá mẫn cảm với probenecid hoặc với các sulfamid khác và không thể dùng được probenecid thì cần phải cân nhắc kỹ lợi hại trước khi cho dùng cidofovir.

Ngoài probenecid, phải truyền 1 lít dung dịch natri clorid 0,9% vào tĩnh mạch ngay trước khi truyền cidofovir. Nếu bệnh nhân có thể dung nạp được một lượng dịch lớn hơn thì có thể truyền tới 2 lít cho mỗi lần truyền cidofovir: lít thứ nhất được truyền trong 1 giờ ngay trước khi truyền cidofovir, lít thứ hai (nếu có) được truyền trong thời gian từ 1 đến 3 giờ hoặc đồng thời với cidofovir hoặc ngay sau khi truyền cidofovir.

Nếu bị viêm mống mắt, viêm màng bồ đào: Điều trị tại chỗ bằng corticosteroid. Phải ngừng dùng cidofovir nếu dùng corticoid tại chỗ không có kết quả, nếu viêm nặng thêm, hoặc nếu viêm trở lại sau khi dùng corticoid đã có kết quả.

Để điều trị bệnh nhân có biểu hiện dị ứng hoặc quá mẫn (nổi mẩn, sốt rét run, phản vệ): dùng adrenalin, kháng histamin hoặc paracetamol tuỳ theo từng trường hợp.

Cách dùng: Trước khi dùng mỗi lần cidofovir, cần phải định lượng creatinin huyết thanh và protein trong nước tiểu. Phải theo đúng liều, tốc độ truyền và số lần truyền đã được khuyến cáo.

Phải pha thuốc trong 100 ml dung dịch natri clorid 0,9% để truyền tĩnh mạch.

Phải truyền trước 1 lít dung dịch natri clorid 0,9%. Trong vòng 1 - 2 giờ ngay trước khi truyền cidofovir, và nếu dung nạp được, có thể truyền thêm 1 lít dung dịch natri clorid 0,9% trong vòng 1 - 3 giờ cùng lúc (hoặc ngay sau) khi truyền cidofovir.

Phải cho uống 2 g probenecid 3 giờ trước mỗi lần truyền cidofovir và 1 g probenecid 2 giờ và 8 giờ sau khi ngừng truyền cidofovir (tổng cộng là 4 g probenecid).

Cần truyền cidofovir vào 1 tĩnh mạch đủ lớn để thuốc dễ được pha loãng và phân bố nhanh.

Liều lượng:

Người lớn: Liều cảm ứng là 5 mg/kg mỗi lần, truyền vào tĩnh mạch với tốc độ không thay đổi trong thời gian 1 giờ. Mỗi tuần truyền một lần, truyền trong 2 tuần liên tiếp. Liều duy trì: 2 tuần sau khi hoàn thành điều trị (cảm ứng); mỗi lần 5 mg/kg; truyền tĩnh mạch trong 1 giờ với tốc độ không thay đổi; 2 tuần một lần.

Người cao tuổi: Chưa có số liệu trên bệnh nhân hơn 60 tuổi. Do chức năng lọc của thận bị giảm ở người cao tuổi nên cần theo dõi kỹ chức năng thận trước và sau mỗi lần dùng cidofovir.

Trẻ em và sơ sinh: Chưa có số liệu trên bệnh nhân dưới 18 tuổi. Không nên dùng cidofovir cho trẻ em và trẻ sơ sinh.

Suy gan: Độ an toàn và hiệu quả chưa được xác định.

Dùng đồng thời cidofovir và tenofovir có thể gây tăng nồng độ thuốc trong máu của một trong hai thuốc hoặc cả hai thuốc.

Các thuốc khác độc với thận như aminoglycosid, amphotericin B, foscarnet, pentamidin tiêm tĩnh mạch làm tăng độc tính lên thận của cidofovir. Cần ngừng các thuốc độc với thận 7 ngày trước khi dùng cidofovir.

Probenecid (được dùng để giảm tác dụng độc của cidofovir) ảnh hưởng lên chuyển hóa và sự đào thải của nhiều thuốc (paracetamol, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, acid aminosalicylic, furosemid, thuốc chống viêm không steroid, theophylin, benzodiazepin, methotrexat, zidovudin…). Bệnh nhân đang dùng zidovudin cần tạm ngừng uống thuốc này hoặc giảm liều còn một nửa vì probenecid làm giảm độ thanh thải zidovudin.

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15 – 30°C.

Có thể bảo quản tạm thời dung dịch đã được pha cidofovir (trong điều kiện vô khuẩn) nhưng chưa được truyền ngay  trong tủ lạnh (2 – 8°C) trong tối đa là 24 giờ. Không được giữ quá 24 giờ hoặc làm đông lạnh.

Trước khi dùng phải để dung dịch trở về nhiệt độ bình thường.

Nên pha thuốc với dung dịch sinh lý trong chai thủy tinh, trong túi dịch truyền bằng nhựa PVC hoặc nhựa ethylen/propylen; hệ thống dây truyền PVC.

Chưa có thông tin về việc trộn thêm một thuốc khác vào thuốc đã pha để truyền cũng như tính tương thích với các dung dịch Ringer, Ringer lactat hoặc các dịch truyền kháng khuẩn.

Ngừng ngay thuốc. Điều trị triệu chứng, nhất là hồi sức cấp cứu trong trường hợp bệnh nhân bị suy thận. Chạy thận nhân tạo.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018