Dapagliflozin

Dược lực học

Dapagliflozin là một chất ức chế chọn lọc và có hồi phục kênh đồng vần chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) rất mạnh.

Sự ức chế SGLT2 bởi dapagliflozin làm giảm tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận ở ống lượn gần, đồng thời làm giảm tái hấp thu natri dẫn đến bài tiết glucose qua nước tiểu và gây bài niệu thẩm thấu. Do đó, dapagliflozin làm tăng lượng natri đến ống lượn xa, làm tăng phản hồi cầu thận và giảm áp lực nội cầu. Điều này kết hợp với bài niệu thẩm thấu dẫn đến giảm quá tải thể tích, giảm huyết áp, giảm tiền tải và hậu tải, có lợi cho quá trình tái tạo cơ tim.

Các tác dụng khác bao gồm tăng hematocrit và giảm trọng lượng cơ thể. Dapagliflozin cải thiện cả mức đường huyết lúc đói và sau ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose ở thận dẫn đến tăng bài tiết glucose qua nước tiểu.

Sự bài tiết glucose này xảy ra ngay sau liều đầu tiên, liên tục trong khoảng thời gian dùng thuốc 24 giờ và duy trì trong suốt thời gian điều trị. Lượng glucose được thận loại bỏ thông qua cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và GFR. Do đó, ở những đối tượng có đường huyết bình thường, dapagliflozin có xu hướng gây hạ đường huyết thấp.

Dapagliflozin không làm suy giảm sản xuất glucose nội sinh bình thường để đáp ứng với hạ đường huyết. Dapagliflozin hoạt động độc lập với sự tiết insulin và tác dụng của insulin. Nhờ tác dụng trên mà dapagliflozin có khả năng cải thiện cân nặng ở bệnh nhân đái tháo đường.

Dược động học

Hấp thu

Dapagliflozin được hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ dapagliflozin tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi dùng thuốc ở trạng thái nhịn ăn. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dapagliflozin sau khi dùng liều 10 mg là 78%.

Phân bố

Dapagliflozin liên kết với protein khoảng 91%. Sự gắn kết với protein không bị thay đổi trong các trạng thái bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hoặc gan). Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định của dapagliflozin là 118 L.

Chuyển hóa

Dapagliflozin được chuyển hóa nhiều, chủ yếu bằng phản ứng liên hợp glucuronid qua trung gian UGT1A9 (một loại enzyme có trong gan và thận) và tạo ra chất chuyển hoá không có hoạt tính dapagliflozin 3-O-glucuronid. Dapagliflozin 3-O-glucuronid và các chất chuyển hóa khác không góp phần vào tác dụng hạ glucose. Một phần nhỏ dapagliflozin được chuyển hoá qua CYP.

Thải trừ

Thời gian bán thải huyết tương trung bình (T1/2) đối với dapagliflozin là 12,9 giờ sau khi một người khoẻ mạnh dùng một liều 10. Độ thanh thải toàn thân trung bình của dapagliflozin tiêm tĩnh mạch là 207 mL/phút.

Dapagliflozin và các chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (75%) với dưới 2% ở dạng dapagliflozin nguyên vẹn. Ngoài ra, thuốc cũng được thải trừ qua phân (21%), trong đó có khoảng 15% ở dạng dapagliflozin không chuyển hoá.

Điều trị bệnh đái tháo đường type 2 không thể kiểm soát bằng các thuốc điều trị đái tháo đường khác, chế độ ăn kiêng và vận động.

Điều trị suy tim mãn tính kèm giảm phân suất tống máu (NYHA độ II – IV).

Điều trị bệnh thận mãn tính.

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với dapagliflozin.

Bệnh nhân bị suy thận nặng có eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2 nhưng không có bệnh tim mạch hoặc không có yếu tố nguy cơ tim mạch.

Bệnh nhân đang lọc máu.

Bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 1, nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Bệnh nhân điều trị với dapagliflozin cần lưu ý có thể gặp phải các vấn đề sau:

Có nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và suy thận mức độ trung bình (eGFR từ 30 đến 60 mL/phút/1,73 m²).

Tăng nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm nấm cơ sinh dục (nhiễm trùng âm hộ, nhiễm nấm Candida âm hộ, viêm âm hộ, viêm bao quy đầu). Bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh này hoặc nam giới chưa cắt bao quy đầu có nguy cơ mắc bệnh cao hơn.

Bệnh nhân có thể gặp các phản ứng quá mẫn (phù mạch, nổi mày đay). Ngừng sử dụng dapagliflozin nếu xảy ra quá mẫn.

Dapagliflozin có thể gây hạ huyết áp do giảm thể tích nội mạch, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận (eGFR < 60 mL/phút/1,73 m²), người cao tuổi, bệnh nhân đang dùng thuốc hạ huyết áp khác (lợi tiểu, ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin) hoặc có huyết áp tâm thu thấp.

Bệnh nhân đang điều trị bằng dapagliflozin, đặc biệt ở đối tượng thiếu hụt insulin tuyến tụy, giảm liều insulin sử dụng, hạn chế calo, lạm dụng rượu, bị sốt cấp tính, vừa phẫu thuật… sẽ dễ bị nhiễm toan ceton.

Khi bệnh nhân có biểu hiện buồn nôn/ nôn, đau bụng, khó chịu toàn thân, và/ hoặc khó thở nên ngưng dùng thuốc và điều trị kịp thời nếu nghi ngờ nhiễm toan ceton. Ngoài ra, nên tạm ngừng điều trị bằng dapagliflozin ít nhất 3 ngày trước khi phẫu thuật.

Bệnh nhân sử dụng dapagliflozin có nguy cơ bị viêm cân mạc hoại tử - một bệnh nhiễm trùng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong. Ngừng thuốc ở những bệnh nhân có triệu chứng bị viêm cân mạc hoại tử như sốt, khó chịu kèm theo đau, sưng tấy bộ phận sinh dục hoặc quanh hậu môn và tiến hành điều trị ngay lập tức.

Định kỳ xét nghiệm đánh giá chức năng thận để điều chỉnh liều hoặc ngưng điều trị khi eGFR giảm dưới ngưỡng chỉ định.

Dapagliflozin tăng nguy cơ nhiễm trùng tiết niệu nghiêm trọng bao gồm nhiễm trùng niệu và viêm thận bể thận cần nhập viện.

Dùng dapagliflozin ở những bệnh nhân bị bệnh thân mãn tính hoặc sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu quai có nguy cơ gây tổn thương thận cấp.

Bệnh nhân cao tuổi khi sử dụng dapagliflozin có thể dễ mắc các triệu chứng liên quan đến suy giảm thể tích tuần hoàn (ví dụ: Hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng, chóng mặt, ngất và mất nước), suy giảm chức năng thận hoặc suy thận.

Thời kỳ mang thai

Không khuyến cáo điều trị bằng dapagliflozin cho phụ nữ có thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối chu kỳ. Ngưng sử dụng dapagliflozin khi phát hiện có thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có nghiên cứu chứng minh tính an toàn của thuốc với nhóm đối tượng này. Vì vậy cũng không nên dùng dapagliflozin khi cho con bú.

Thường gặp

Hạ đường huyết (khi dùng với SU hoặc insulin).

Viêm cơ quan sinh dục, nhiễm trùng tiết niệu.

Chóng mặt, ngứa, đau lưng, tiểu khó, đa niệu.

Độ thanh thải creatinin giảm khi bắt đầu điều trị.

Rối loạn lipid máu, tăng hematocrit.

Ít gặp

Giảm thể tích tuần hoàn, khát nước.

Táo bón, khô miệng, tiểu đêm, ngứa bộ phận sinh dục.

Tăng ure máu, giảm cân, nhiễm nấm.

Độ thanh thải creatinin tăng khi bắt đầu điều trị.

Hiếm gặp

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Không xác định tần suất

Viêm cân mạc hoại tử đáy chậu (hoại tử Fournier), phù mạch.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị đái tháo đường type 2:

• Liều khởi đầu: 5 mg x 1 lần/ngày.
• Nếu đã dung nạp ở liều 5 mg, có thể tăng lên liều tối đa là 10 mg x 1 lần/ngày.

Điều trị suy tim kèm giảm phân suất tống máu: Liều khuyến cáo: 10 mg x 1 lần/ngày.

Điều trị bệnh thận mãn tính: Liều khuyến cáo: 10 mg x 1 lần/ngày.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của dapagliflozin chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận:

Điều trị đái tháo đường type 2:

• eGFR ≥ 45 mL/phút/1,73 m²: Không cần điều chỉnh.
• eGFR < 45 mL/phút/1,73 m²: Không nên sử dụng.

Tất cả các chỉ định khác:

• eGFR > 25 mL/phút/1,73 m²: Không cần điều chỉnh.
• eGFR < 25 mL/phút/1,73 m²: Không khuyến cáo khởi đầu, tuy nhiên nếu bệnh nhân đã dùng thì có thể tiếp tục với liều 10 mg/ngày.

Bệnh nhân suy gan:

• Suy gan nhẹ đến trung bình: Không cần chỉnh liều.
• Suy gan nặng: Sử dụng thận trọng. Khuyến cáo khởi đầu bằng liều 5 mg. Có thể tăng lên liều 10 mg nếu dung nạp tốt.

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi): Không cần chỉnh liều.

Cách dùng

Uống nguyên viên vào bất kỳ thời điểm nào trong này. Có thể dùng thuốc cùng với thức ăn hoặc không.

Quá liều và độc tính

Chưa có báo cáo về độc tính khi dùng quá liều dapagliflozin.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu xảy ra quá liều, nên điều trị hỗ trợ thích hợp tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc lợi tiểu:

Dapagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của thiazide và thuốc lợi tiểu quai, gây tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp.

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin:

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin (sulphonylurea) gây hạ đường huyết. Do đó, khi dùng kết hợp với dapagliflozin cần điều chỉnh liều các thuốc này để giảm nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Gây nhiễu xét nghiệm 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG):

Các thuốc ức chế SGLT2 ảnh hường đến kết quả xét nghiệm 1,5-AG. Nên sử dụng các phương pháp thay thế để theo dõi mức độ kiểm soát đường huyết của bệnh nhân.

Kháng sinh quinolon:

Gatifloxacin cũng như các kháng sinh nhóm quinolon gây hạ đường huyết trong 3 ngày đầu điều trị và tăng đường huyết từ ngày 4 – 10, dẫn đến việc khó kiểm soát đường huyết bệnh nhân bằng dapagliflozin (và các thuốc điều trị đái tháo đường khác).

Tương tác với thực phẩm

Rượu có thể gây hạ đường huyết hoặc tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường, dẫn đến tăng cường hoặc suy giảm hiệu quả điều trị của dapagliflozin.

Hạ đường huyết thường xảy ra nhất trong giai đoạn uống rượu cấp tính, đặc biệt là khi uống rượu lúc bụng đói hoặc sau khi tập thể dục. Ngược lại, lạm dụng rượu mãn tính có thể gây ra rối loạn dung nạp glucose và tăng đường huyết,

Bảo quản ở nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.