Dydrogesterone

Dược lực học

Dydrogesterone là một progesterone tổng hợp dùng đường uống. Thuốc có hoạt tính sản sinh ra chất kích thích giai đoạn bài tiết của nội mạc tử cung đã có oestrogen.

Dydrogesterone giúp bảo vệ chống lại nguy cơ ăng sản nội mạc tử cung và/ hoặc ung thư nội mạc tử cung gây ra bởi các oestrogen. Thuốc không có tác động nữ hoá hoặc nam noá, không gây đồng hoá và không có hoạt tính corticoid.

Dydrogesterone không ức chế sự rụng trứng, do đó có thể chỉ định cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản. Ở phụ nữ sau mãn kinh còn tử cung, oestrogen thay thế dễ làm tăng nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung nên cần bổ sung progesterone như dydrogesterone để phòng ngừa nguy cơ này.

Dược động học

Hấp thu

Dydrogesterone được hấp thu nhanh chóng với Tmax = 0,5 – 2,5 giờ. Sinh khả dụng toàn phần của dydrogesterone (uống liều 20 mg do với 7,8 mg tiêm tĩnh mạch) là 28%. Cmax của thuốc là 2,1 ng/ ml và của chất chuyển hoá 20 α-dihydrogesterone (DHD) là 53 ng/ ml.

Phân bố

Sau khi tiêm, thể tích phân bố tĩnh của dydrogesterone xấp xỉ 1400 L. Trên 90% dydrogesterone và DHD liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Dydrogesterone được chuyển hoá nhanh chóng thành DHD tại bào tương nhờ enzyme aldo-keto-reductase 1C (AKR 1C). Ngoài ra, dydrogesterone cũng được chuyển hoá qua CYP3A4 và tạo ra những chất chuyển hoá ít quan trọng hơn.

Thải trừ

Thời gian bán thải của dydrogesterone là 5 – 7 giờ và của DHD là 14 – 17 giờ. Trung bình 63% liều uống dydrogesterone được thải trừ qua nước tiểu. Độ thanh thải huyết tương là 6,4 l/phút và thải trừ hoàn toàn trong 72 giờ. DHD xuất hiện trong nước tiểu chủ yếu dưới dạng liên kết với glucuronic acid.

Điều trị các bệnh lý:

• Lạc nội mạc tử cung;
• Đau bụng kinh;
• Vô sinh do suy hoàng thể;
• Doạ sảy thai do thiếu hụt progesterone;
• Sảy thai liên tiếp do thiếu hụt progesterone;
• Hội chứng tiền kinh nguyệt.

Hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản (ART)

Điều hoà chu kỳ kinh nguyệt.

• Hỗ trợ liệu pháp oestrogen cho phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn nhằm:
• Ngăn ngừa tăng sản nội mạc tử cung trong giai đoạn sau mãn kinh;
• Điều trị chảy máu tử cung bất thường;
• Điều trị vô kinh thứ phát.

Tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với dydrogesterone.

Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.

Có tiền sử hoặc đang bị rối loạn chức năng gan nghiêm trọng.

Nghi ngờ hoặc đã chẩn đoán mắc ung thư ác tính do hormone.

Ngừng sử dụng dydrogesterone đối với chỉ định hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản (ART) sau khi chẩn đoán đã sảy thai hoặc phá thai

Cần loại trừ các bệnh lý khác dẫn đến xuất huyết trước khi điều trị xuất huyết tử cung bất thường bằng dydrogesterone.

Xuất huyết tử cung bất thường và xuất huyết nhẹ có thể xảy ra trong những tháng đầu điều trị. Nếu tình trạng kéo dài, nên ngưng dùng dydrogesterone và thăm khám để tìm nguyên nhân. Có thể sinh thiết để loại từ ung thư nội mạc tử cung ác tính.

Ngưng điều trị nếu những rối loạn sau xuất hiện trong lần đầu sử dụng hoặc trở nên tồi tệ hơn:

• Đau đầu trầm trọng, đau nửa đầu hoặc triệu chứng thiếu máu cục bộ.
• Dấu hiệu tăng huyết áp.
• Huyết khối tĩnh mạch.

Trong trường hợp bệnh nhân bị sảy thai liên tiếp hoặc doạ sảy thai, cần xác định khả năng sống của thai nhi trước khi chỉ định dydrogesterone. Cần tiếp tục theo dõi sự sống và phát triển của thai nhi trong suốt quá trình điều trị.

Sử dụng dydrogesterone có thể làm phát sinh hoặc trầm trọng hơn các tình trạng sau đây trong thời kỳ mang thai hoặc thời kỳ sử dụng hormon sinh dục: vàng da ứ mật, nhiễm herpes khi mang thai, ngứa, xơ vữa động mạch và rối loại chuyển hoá porphyrin.

Bệnh nhân có tiền sử trầm cảm cũng cần được theo dõi cẩn thận. Ngưng dùng dydrogesterone nếu bệnh tiến triển xấu.

Không nên chỉ định dydrogesterone cho bệnh nhân có vấn đề về di truyền như không dung nạp galactose, thiếu hụt một phần lactase hay kém hấp thu glucose – galactose.

Chỉ nên chỉ định các liệu pháp thay thế hormon (HRT) để điều trị các triệu chứng sau mãn kinh nếu các triệu chứng này gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và lợi ích sử dụng vượt trội nguy cơ.

HRT dạng kết hợp oestrogen - progestogen có thể tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư buồng trứng, bệnh động mạch vành, tai biến mạch máu não.

Thời kỳ mang thai

Cẩn trọng chỉ định dydrogesterone cho phụ nữ có thai khi cần phải điều trị một số bệnh lý.

Thời kỳ cho con bú

Chưa xác định được khả năng bài tiết vào sữa mẹ của dydrogesterone cũng như nguy cơ của thuốc đối với trẻ nhỏ. Vì vậy không nên dùng dydrogesterone trong thời kỳ cho con bú.

Thường gặp

Đau đầu, đau nửa đầu. Buồn nôn. Rối loạn kinh nguyệt (xuất huyết âm đạo, rong kinh, mất kinh, thống kinh và kinh nguyệt không đều). Đau/ nhạy cảm vú. Đau bụng.

Ít gặp

Trầm cảm. Chóng mặt. Nôn. Bất thường chức năng gan (vàng da, mệt mỏi, khó ở và đau bụng dưới). Viêm da dị ứng (phát ban, ngứa, nổi mẩn). Tăng cân.

Hiếm gặp

Tăng kích cỡ khối u phụ thuộc progrestogen (ví dụ u màng não). Thiếu máu tán huyết. Quá mẫn cảm. Buồn ngủ. Phù mạch. Phù. Căng vú.

Liều dùng Dydrogesterone

Người lớn

Điều hoà kinh nguyệt: 10 mg/ ngày, uống vào ngày thứ 11 – 25 của chu kỳ.

Lạc nội mạc tử cung: 10 mg/lần x 3 lần/ngày, uống trong cả chu kỳ hoặc uống vào ngày thứ 5 – 25 của chu kỳ. Nên bắt đầu điều trị bằng liều cao nhất.

Đau bụng kinh: 10 mg/lần x 2 lần/ngày, uống vào ngày thứ 5 – 25 của chu kỳ. Nên bắt đầu điều trị bằng liều cao nhất.

Vô sinh do suy hoàng thể:

• 10 mg/ ngày, uống vào ngày thứ 14 – 25 của chu kỳ.
• Điều trị duy trì trong ít nhất 6 chu kỳ liên tiếp. Nên tiếp tục trị liệu này trong những tháng đầu của thai kỳ với liệu lượng như đã chỉ định cho sảy thai liên tiếp.

Hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản (ART): 10 mg/lần x 3 lần/ngày, bắt đầu từ ngày lấy noãn và tiếp tục sử dụng trong 10 tuần tiếp theo nếu chắc chắn đã mang thai.

Doạ sảy thai:

• Liều khởi đầu: 40 mg dydrogesterone.
• Liều duy trì: 10 mg mỗi 8 giờ.
• Nên bắt đầu điều trị bằng liều cao nhất. Duy trì thêm 1 tuần sau khi hết các triệu chứng, sau đó có thể giảm liều dần dần.
• Nếu triệu chứng vẫn còn hoặc tái phát trong quá trình điều trị, tiếp tục tăng thêm 10 mg dydrogesterone mỗi 8 giờ.

Sảy thai liên tiếp: 10 mg mỗi ngày, kéo dài đến tuần thứ 20 của thai kỳ. Có thể giảm liều dần dần. Tốt nhất nên bắt đầu trị liệu từ trước khi thụ thai.

Xuất huyết tử cung bất thường:

• 20 mg/ngày x 5 – 7 ngày. Một vài ngày sau khi kết thúc điều trị, có thể có tình trạng xuất huyết.
• Có thể dự phòng tình trạng xuất huyết trên bằng cách uống 10 mg x 1 lần/ngày, uống từ ngày 11 – 25 của chu kỳ. Có thể phối hợp với oestrogen trong 2 – 3 chu kỳ nếu cần.

Vô kinh thứ phát: 10 – 20 mg/ngày, uống từ ngày 11 – 25 của chu kỳ.

Phòng ngừa tăng sinh nội mạc tử cung trong thời kỳ mãn kinh:

• Uống oestrogen trong 14 ngày đầu tiên của chu kỳ.
• Trong 14 ngày sau, bổ sung thêm dydrogesterone liều 10 mg/lần x 2 lần/ngày.

Hội chứng tiền kinh nguyệt: 10 mg/ lần x 2 lần/ ngày, bắt đầu uống từ nửa sau của chu kỳ cho đến ngày đầu tiên của chu kỳ tiếp theo.

Trẻ em

Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của dydrogesterone ở thanh thiếu niên 12 – 18 tuổi.

Cách dùng

Có thể uống thuốc cùng thức ăn hoặc không.

Quá liều và độc tính

Dydrogesterone có độc tính rất thấp. Các triệu chứng có thể gặp khi quá liều thường nhẹ, bao gồm: buồn nôn , nôn, buồn ngủ và chóng mặt.

Cách xử lý khi quá liều

Không cần thiết điều trị đặc hiệu, chỉ cần cân nhắc điều trị triệu chứng.

Các chất cảm ứng enzyme gan làm tăng chuyển hoá và thải trừ dydrogesterone: barbiturate, carbamazepine, phenytoin, primidone, rifampicin, ARV (ritonavir, neviparin, efavirenz…), và St. John's Wort (hypericum perforatum).

Các chất ức chế protease HIV, ức chế sao chép ngược không phải nucleoside có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ trong huyết tương của dydrogesterone.

Ritonavir và nelfinavir là chất ức chế enzyme gan mạnh, nhưng khi sử dụng đồng thời với hormone steroid lại cho tác dụng cảm ứng, dẫn đến giảm nồng độ dydrogesterone.

Các chất ức chế enzyme gan (CYP3A4) làm giảm chuyển hoá và thải trừ dydrogesterone, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương cũng như tăng độc tính.

Ulipristal có tác dụng đối kháng với tác dụng của progestin, vì vậy không nên dùng dydrogesterone trong vòng 12 ngày sau khi ngưng dùng ulipristal.

Bảo quản ở nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.