Efavirenz

Efavirenz thuộc nhóm không nucleosid, có tác dụng ức chế không cạnh tranh (không gắn trực tiếp vào vị trí xúc tác của enzym) nhưng đặc hiệu lên enzym phiên mã ngược của HIV-1, do đó ức chế sự nhân lên của HIV-1. Thuốc không gắn được vào enzym phiên mã ngược của HIV – 2, nên không có tác dụng trên HIV – 2. Efavirenz không ảnh hưởng lên hoạt tính của ADN polymerase alpha, beta, gamma, delta ở tế bào người bình thường  nên không có tác dụng độc tế bào.

Efavirenz được hấp thu ở ống tiêu hoá, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong  vòng 5 giờ ở người bình thường sau khi uống một liều duy nhất từ 100 – 1600 mg. Hấp thu thuốc sẽ kém hơn khi liều cao hơn 1600 mg. Ở người bị nhiễm HIV, uống thuốc hàng ngày trong nhiều ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương cũng đạt được 3 – 5 giờ sau mỗi lần uống và nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức ổn định sau 6 – 7 ngày uống thuốc liên tục. Sinh khả dụng tăng nếu uống thuốc sau bữa ăn giàu chất béo. Efavirenz có thể uống cùng hoặc ngoài bữa ăn, tuy nhiên không nên uống cùng bữa ăn giàu mỡ.  Có tới 99,5 – 99,75% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thuốc đi qua hàng rào máu – não và có trong dịch não – tủy; nồng độ thuốc trong dịch não – tuỷ sau khi dùng efavirenz liều 200 – 600 mg ngày một lần trong hơn 1 tháng là 0,26 – 1,19% nồng độ thuốc trong huyết tương, tức là gấp 3 lần lượng thuốc tự do trong huyết tương. Thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các isoenzym CYP3A4 và CYP2B6 của cytochrom P450 thành dạng không có tác dụng. Efavirenz hoạt hóa enzym của P450 và tự làm tăng chuyển hóa; nửa đời đào thải cuối cùng là 40 – 55 giờ sau khi uống liều 200 - 400 mg/ngày trong 10 ngày; là 52 – 76 giờ sau khi uống một liều duy nhất. Nửa đời đào thải cuối cùng kéo dài hơn người bị bệnh gan mạn và suy thận giai đoạn cuối. Khoảng 14 – 34% được đào thải theo nước tiểu chủ yếu dưới dạng chuyển hóa, 16 – 61% được đào thải theo phân chủ yếu dưới dạng thuốc không bị thay đổi. Thuốc ít có khả năng bị loại khỏi cơ thể bằng thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng vì thuốc gắn nhiều vào protein và chỉ dưới 1% thuốc được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không đổi.

Trên HIV-1, efavirenz có tác dụng hiệp đồng với các nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (didanosin, zalbitacin, zidovudin), với thuốc ức chế protease của HIV  như indinavir.

Người ta đã thấy có sự kháng efavirenz trong một thời gian ngắn khi dùng đơn trị liệu . Do đó không được dùng là thuốc duy nhất trong điều trị hoặc thêm vào một liệu pháp đã thất bại. Efarenz cũng kháng chéo với các thuốc kháng virus ức chế không cạnh tranh enzym phiên mã  ngược như nevirapin, delavirdin.

Dùng phối hợp với các thuốc chống retrovirus khác trong điều trị nhiễm HIV typ 1.

Mẫn cảm với thuốc hoặc một thành phần của chế phẩm.

Bệnh nhân bị suy gan nặng.

Phụ nữ có thai.

Bênh nhân  mẫn cảm với thuốc hoặc với một thành phần nào đó có trong chế phẩm thuốc.

Thuốc có thể gây chóng mặt, buồn ngủ. Thận trọng đối với người vận hành máy, xe.

Theo dõi enzym gan ở bệnh nhân bị bệnh gan nhẹ và vừa.

Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử co giật, động kinh hoặc rối loạn tâm thần, nghiện ma túy.

Theo dõi cholesterol huyết trong quá trình điều trị.

Efavirenz cho kết quả dương tính giả với một số test phát hiện cannabinoid trong nước tiểu.

Efavirenz gây quái thai và gây ung thư trên động vật.

Phải ngừng thuốc khi thấy phát ban nặng kèm theo nốt phỏng nước, da bong, tổn thương niêm mạc hoặc sốt

Do kinh nghiệm còn ít, hơn nữa người cao tuổi thường có chức năng gan, thận, tim giảm nên cần thần trọng khi dùng thuốc cho người cao tuổi.

Efavirenz không có tác dụng chống lây nhiễm virus HIV từ người mang sang người khác. Bởi vậy bệnh nhân được điều trị bằng efavirenz vẫn phải áp dụng các biện pháp thích hợp để tránh lây nhiễm virus sang người khác (không cho máu, dùng bao cao su …).

Không dùng efavirenz cho phụ nữ mang thai vì có thể gây quái thai. Không dùng thuốc cho phụ nữ ở tuổi mang thai cho tới khi chắc chắn loại trừ mang thai.

Chưa rõ thuốc có được bài tiết qua sữa ở người không. Phụ nữ dùng thuốc nên ngừng cho con bú. Dù sao, phụ nữ có HIV cũng không nên cho con bú để tránh lây nhiễm từ mẹ sang con.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi.

Thần kinh – tâm thần: Trầm cảm, chóng mặt, nhức đầu, mất ngủ hoặc buồn ngủ, kém tập trung, hay mơ, co giật, lo lắng.

Da: Ngứa, phát ban, hồng ban đa dạng.

Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chướng bụng, khó tiêu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiết niệu: Sỏi thận, đái ra máu.

Hóa sinh: Tăng cholesterol và triglycerid huyết, tăng enzym gan (nhất là ở bệnh nhân bị viêm gan virus).

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thị giác: Rối loạn thị giác (song thị)

Toàn thân: Phản ứng dị ứng, hội chứng Steven-Johnson, phù chi trên, chi dưới,

Thần kinh – tâm thần: Bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn điều hoà vận động,  đau nửa đầu, nhức đầu, loạn cảm, ngất, ảo giác, hành vi bất thường, nói khó, lú lẫn, ý tưởng tự sát.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Hiện tượng phát ban ngoài da thường xuất hiện trong 2 tuần đầu tiên điều trị. Tần suất bị phát ban và mức độ nặng không liên quan đến liều dùng.

Ngừng dùng thuốc khi có các triệu chứng phát ban nặng (nốt phỏng, bong da, tổn thươngniêm mạc hoặc sốt). Các phát ban ngoài da nhẹ hoặc vừa có thể tự hết ở đa số người bệnh trong vòng 1 tháng mặc dù vẫn tiếp tục điều trị bằng efavirenz. Phát ban ở người lớn trung bình 16 ngày. Điều trị bằng thuốc kháng histamin, corticosteroid có thể làm nhẹ các triệu chứng và rút ngắn thời gian bị phát ban. Với trẻ em nên dùng thuốc kháng histamin để phòng ngừa phát ban vì tỷ lệ bị phát ban ở trẻ em cao. Có thể cân nhắc dùng kháng histamin và /hoặc corticosteroid khi dùng lại efavirenz cho người phải tạm ngừng vì phát ban.

52% người bệnh điều trị bằng efavirenz đã được thông báo có các triệu chứng về tâm – thần kinh, trong số đó có 2,6 % phải ngừng thuốc vì biểu hiện nặng. Các triệu chứng tâm - thần kinh thường xuất hiện trong vòng 1 - 2 ngày đầu điều trị và thường hết sau 2 - 4 tuần điều trị.

Efavirenz được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác theo các phác đồ điều trị nhiễm HIV-1. Cần thay đổi phác đồ nếu cần thiết.  

Thuốc dùng theo đường uống. Tránh uống thuốc vào bữa ăn có nhiều chất béo (lipid) vì làm tăng hấp thu thuốc. Trong 2 – 4 tuần đầu, nên uống thuốc trước lúc đi ngủ để thuốc được dung nạp tốt hơn, tránh các tai biến trên hệ thần kinh trung ương. Nếu không thấy có tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương, có thể uống vào một thời điểm thuận lợi trong ngày đối với người bệnh.

Nếu người bệnh không nuốt được cả viên, có thể mở viên nang cho vào thức ăn lỏng rồi uống. Thuốc có vị cay.

Phải uống thuốc đúng giờ, nếu quên uống thuốc đúng giờ thì uống ngay khi nhớ lại. Nếu đã sát với giờ uống lần sau thì bỏ qua liều bị quên. Không uống chập hai liều một lúc.

Liều người lớn và trẻ từ 40 kg trở lên: 600 mg (viên nang hoặc viên nén), ngày một lần hoặc 720 mg (thuốc nước để uống), ngày một lần.

Liều cho trẻ em từ  3 tuổi trở lên dựa theo cân nặng như sau:

Không có đủ dữ liệu ở trẻ em dưới 3 tuổi và ở trẻ nặng dưới 13 kg.

Người cao tuổi: Chưa được nghiên cứu. Phải theo dõi cẩn thận và thận trọng khi dùng thuốc.

Suy thận: Tuy  tác dụng dược động học chưa được nghiên cứu, nhưng chỉ có một lượng rất ít (<1 % liều) đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu, nên ít tác dụng đến đào thải. Cần theo dõi thận trọng khi dùng thuốc.

Suy gan: Suy gan nhẹ và vừa dùng liều thông thường được khuyến cáo, nhưng phải theo dõi các tác dụng phụ liên quan đến liều.

Efavirenz có thể cạnh tranh với các thuốc cũng bị chuyển hóa bởi các isoenzym của cytochrom P450 trong đó có CYP3A4 và do đó có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và độc tính của efavirenz và của các thuốc này.

Các thuốc kích thích enzym cytochrom P450 làm giảm nồng độ của efavirenz trong máu. Efavirenz lại hoạt động như một chất kích thích enzym và làm giảm nồng độ của các thuốc khác.

Efavirenz ức chế chuyển hóa của terfenadin, benzodiazepin (midazolam và triazolam), dễ gây các tác dụng phụ nặng. Bởi vậy chống chỉ định dùng efavirenz đồng thời với các thuốc trên.

Rượu và các thuốc hướng thần làm tăng tác dụng lên hệ thần kinh trung ương của  efavirenz.

Efavirenz ức chế chuyển hoá của các alcaloid cựa lúa mạch nên làm tăng khả năng bị ức chế hô hấp. Không được dùng đồng thời các thuốc này.

Efavirenz ức chế chuyển hoá của astemizol, cisaprid, làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Chống chỉ định kết hợp efavirenz với các thuốc này.

Phenobarbital làm tăng thanh thải efavirenz do đó làm giảm nồng độ efavirenz.

Rifampicin làm giảm nồng độ efavirenz bởi vậy cần tăng liều efavirenz nếu dùng đồng thời.

Efavirenz làm giảm mạnh nồng độ rifabutin. Cần chỉnh liều của rifabutin.

Efavirenz làm giảm nồng độ và tác dụng của các thuốc tránh thai uống như ethinylestradiol. Cần dùng biện pháp tránh thai khác khi uống efavirenz,

Efavirenz làm giảm nồng độ indinavir, amprenavir, atazanavir. Cần tăng liều indinavir từ 800 mg 8 giờ một lần lên 1000 mg 8 giờ một lần nếu kết hợp với efavirenz.

Efavirenz kết hợp với ritonavir làm tăng tần suất bị tác dụng phụ (chóng mặt, buồn nôn, dị cảm), bị rối loạn xét nghiệm hoá sinh. Cần theo dõi enzym gan.

Efavirenz làm giảm nồng độ saquinavir. Không nên chỉ dùng saquinavir là thuốc ức chế protease trong trị liệu phối hợp có efavirenz.

Efavirenz làm giảm nồng độ clarithromycin. Nên chọn thuốc khác thay thế clarithromycin như azithromycin. 

Nồng độ trong máu và tác dụng của warfarin có thể tăng hoặc giảm khi warfarin được dùng đồng thời với efavirenz.

Chế phẩm có cỏ ban (Hypericum perforatum) làm giảm nồng độ efavirenz xuống dưới mức có tác dụng và làm virus tăng kháng thuốc. Không nên kết hợp các chế phẩm này với efavirenz.

Ăn bưởi, uống nước bưởi cùng với uống efavirenz làm chuyển hóa thuốc bị ức chế.

Bảo quản thuốc ở nơi khô ráo, mát (15 – 30°C); tránh ánh sáng trực tiếp và nhiệt độ cao.

Biểu hiện: Thông tin hiện nay về ngộ độc cấp efavirenz còn rất hạn chế. Các triệu chứng của quá liều chủ yếu là các biểu hiện rối loạn thần kinh: Không kiểm soát được vận động, chóng mặt, nhức đầu, khó tập trung, bồn chồn, lú lẫn, quên, khó ngủ. Tãng tác dụng phụ về thần kinh, bao gồm cả co giật các cơ đã xảy ra ở một số người uống efavirenz 600 mg, 2 lần mỗi ngày (liều khuyến cáo: 600 mg 1 lần/ ngày)

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Nếu vừa uống xong: Gây nôn, rửa dạ dày, cho uống than hoạt.

Điều trị triệu chứng, theo dõi chặt chẽ các triệu chứng tim mạch – hô hấp.

Lọc máu không có tác dụng vì thuốc gắn nhiều vào protein.

Cần chú ý trợ giúp về tâm lý nếu bệnh nhân cố tình uống quá liều.

Nguồn: Dược  Thư 2002