Enoxaparin natri

Dược lực học

Enoxaparin là một heparin có trọng lượng phân tử thấp, có tác dụng chống đông máu. Khác với heparin không phân đoạn, có tỷ lệ hoạt tính kháng Xa (chống huyết khối) trên hoạt tính kháng IIa (chống đông máu) là 1 : 1; enoxaparin có đặc điểm là có hoạt tính kháng - Xa cao và hoạt tính kháng - II (kháng thrombin) thấp. Tỷ lệ giữa 2 hoạt tính này khoảng 3,6. Enoxaparin có tác dụng chống huyết khối tương đương với heparin không phân đoạn, nhưng lại ít có nguy cơ gây chảy máu hơn.

Với liều dự phòng, enoxaparin không gây biến động nhiều về thời gian cephalin-kaolin (APTT). Với liều điều trị, ở thời điểm có tác dụng cao nhất, thời gian cephalin-kaolin có thể kéo dài gấp 1,5 - 2 lần thời gian chứng. Sự kéo dài này là phản ánh của hoạt tính kháng thrombin còn tồn dư. Thuốc ít ức chế kết tụ tiểu cầu hơn heparin không phân đoạn.

Dược động học

Sau khi tiêm dưới da, thuốc hấp thu nhanh và đạt sinh khả dụng khoảng 90%. Thể tích phân bố khoảng 5,2 đến 9,3 lít. Thuốc chuyển hóa ở gan bằng quá trình khử sulfat và khử polyme. Nửa đời thải trừ, dựa trên hoạt tính kháng yểu tố Xa là từ 3 đến 6 giờ, và có thể kéo dài khi bị suy thận mãn tính nặng. Ở người cao tuổi, chức năng thận có thể giảm, đào thải thuốc có thể chậm, nhưng những thay đổi này không làm thay đổi liều và lần tiêm thuốc khi chức năng thận bị suy nhẹ. Cần phải đánh giá chức năng thận ở người trên 75 tuổi trước khi dùng thuốc. Thời gian đạt đỉnh tác dụng sau khi tiêm dưới da là khoảng 3 - 5 giờ. Tác dụng kéo dài khoảng 24 giờ. Thuốc đào thải chủ yếu qua thận.

So sánh với heparin thông thường (không phân đoạn), enoxaparin có sinh khả dụng lớn hơn (dựa vào hoạt tính kháng yếu tố Xa) sau khi tiêm dưới da, và nửa đời thải trừ dài hơn và có thể tiên đoán được đáp ứng chống đông máu, nên cách dùng enoxaparin cũng đơn giản hơn không cần giám sát bằng xét nghiệm và cho tiêm trong ngày cũng thưa hơn.

Trọng lượng phân tử, dược động học, hoạt tính invitro và invivo khác nhau giữa enoxaparin và heparin thông thường và các heparin có trọng lượng phân tử thấp khác, nên không thể dùng lẫn nhau trên cơ sở đơn vị đối với đơn vị (hoặc ma) được.

Dự phòng huyết khối tắc tĩnh mạch trong phẫu thuật có nguy cơ vừa hoặc cao (phẫu thuật thay khớp háng, đầu gối, phẫu thuật bụng ở người trên 40 tuổi, béo phì).

Dự phòng đông máu trong tuần hoàn ngoài cơ thể khi thẩm phân máu lâu £ 4 giờ.

Dự phòng huyết khối tắc tĩnh mạch sâu trên người bệnh có nguy cơ như suy tim độ III hay IV, suy hô hấp cấp, đợt nhiễm khuẩn cấp hay thấp khớp cấp có nguy cơ huyết khối tắc tĩnh mạch.

Điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch sâu đã có.

Điều trị đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q ở giai đoạn cấp, phối hợp với aspirin. 

Mẫn cảm với enoxaparin hay các chế phẩm được chiết xuất từ động vật .

Tiền sử giảm tiểu cầu do heparin các loại.

Chảy máu hay có nguy cơ chảy máu do rối loạn đông máu, chấn thương.

Không được tiêm bắp thịt.

Không dùng cho trẻ em dưới 3 tuổi lọ thuốc tiêm 300 mg/3 ml do có cồn benzylic.

Suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30 ml/phút) trừ khi thẩm phân. Trường hợp này, thay bằng heparin không phân đoạn.

Khi điều trị bằng heparin phân tử lượng thấp, không gây tê ngoài màng cứng hay tuỷ sống hoặc chọc dò tuỷ sống do nguy cơ máu tụ trong ống tuỷ với hệ quả nghiêm trọng.

Có thể xảy ra mẫn cảm chéo khi đã bị với heparin thông thường.

Không trộn lẫn với thuốc tiêm, truyền  khác.

Rất thận trọng khi dùng trên người có nguy cơ chảy máu như viêm nội tâm mạc, bệnh ưa chảy máu, người bệnh bị huyết áp cao không kiểm soát được, mới bị loét đường tiêu hoá, bị đái tháo đường đã tổn thương võng mạc, người mới phẫu thuật não, tuỷ sống và nhãn khoa, người đang dùng thuốc ức chế tiểu cầu và/hoặc đang dùng các thuốc chống đông máu dạng uống.

Người cao tuổi và người bị suy thận thải trừ thuốc chậm.

Cần hiệu chỉnh liều cho người nhẹ cân (dưới 45 kg) hay suy thận (thanh thải creatinin < 30 ml/phút).

Theo dõi xét nghiệm: Vì có nguy cơ giảm tiểu cầu nặng, đôi khi gây huyết khối do heparin (nhưng ít hơn do heparin trọng lượng phân tử thấp), nên cần phải theo dõi số lượng tiểu cầu.

Nếu dùng liều dự phòng, theo đúng liều hướng dẫn, không cần phải theo dõi xét nghiệm.

Kiểm tra trị giá kháng yếu tố Xa 6 giờ/lần trong 2 ngày để hiệu chỉnh liều chỉ khi cần thiết.

Do thận trọng, không nên dùng enoxaparin ở liều dự phòng trong 3 tháng đầu thai kỳ hoặc với liều điều trị trong suốt thời kỳ mang thai. Việc dùng enoxaparin với liều dự phòng trong 6 tháng cuối thai kỳ chỉ thực hiện khi thật cần thiết.

Không có chống chỉ định dùng enoxaparin ở người mẹ đang cho con bú. Vì thuốc không chắc có thể hấp thu được ở hệ tiêu hóa của trẻ đang bú. Tuy nhiên vẫn phải dùng thận trọng cho các bà mẹ đang cho con bú.

Chảy máu nặng xuất hiện chủ yếu khi có các yếu tố nguy cơ kết hợp (tổn thương thực thể dễ chảy máu; phối hợp một số thuốc như acid acetyl salicylic liều chống đau ..., tuổi cao, suy thận, nhẹ cân), hoặc không tuân thủ cách điều trị được khuyến cáo, nhất là về thời gian điều trị và điều chỉnh liều theo cân nặng cơ thể. Trong thử nghiệm lâm sàng phẫu thuật thay thế khớp háng, chảy máu nặng xảy ra ở 4% người bệnh dùng enoxaparin so với 6% người bệnh dùng heparin không phân đoạn.

Thường gặp, ADR > 1/100

Chảy máu nặng (khi có các yếu tố nguy cơ kết hợp).

Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1000

Máu tụ trong cột sống (khi dùng enoxaparin cùng với gây tê tủy sống).

Máu tụ ở vị trí tiêm.

Giảm tiểu cầu có 2 týp:

Týp I: Tiểu cầu giảm nhẹ (> 100 000/mm³), sớm (trước 5 ngày khi bắt đầu dùng enoxaparin)

Týp II (do miễn dịch dị ứng): Hiếm hơn nhưng nặng hơn nhiều và có thể gây huyết khối.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Biểu hiện dị ứng ở da hoặc toàn thân.

Hoại tử da ở vị trí tiêm.

Tăng nhất thời transaminase.

Tăng kali - huyết.

Loãng xương khi dùng kéo dài

Hướng dẫn xử trí các ADR.

Chảy máu nặng chủ yếu là do kết hợp các nguy cơ và không tuân thủ cách điều trị đã được khuyến cáo. Cần phải chỉ định đúng và tuân theo các chỉ dẫn đã được khuyến cáo. Nếu thấy giảm tiểu cầu týp I, không cần phải ngừng thuốc, nhưng cần phải tiếp tục theo dõi tiểu cầu. Nếu thấy giảm tiểu cầu týp II, phải ngừng thuốc ngay.

Nếu chảy máu nặng, có thể dùng protamin sulfat (xem quá liều).

Liều lượng của enoxaparin và heparin thông thường hoặc các heparin phân tử lượng thấp khác không thể thay thế cho nhau trên cơ sở đơn vị với đơn vị hoặc mg với mg.

Enoxaparin tiêm dưới da (trừ chỉ định trong thẩm phân máu). Không tiêm bắp. Không đẩy không khí trong bơm tiêm ra ngoài (để tránh mất thuốc). Tiêm ở tư thế người bệnh nằm, vào vùng trước - bên và sau - bên trái và phải thành bụng. Phải tiêm thẳng góc (không tiêm ngang) vào nếp gấp da, ngập chiều dài của kim trong suốt khi bơm thuốc. Mỗi lần tiêm, phải đổi vị trí.

Trong dự phòng huyết khối tắc tĩnh mạch trong các thủ thuật ngoại khoa, enoxaparin được dùng trong 7 - 10 ngày hoặc cho tới khi người bệnh đi lại được. Với nguy cơ từ nhẹ đến vừa, tiêm 20 mg (2000 đvqt) ngày 1 lần. Liều đầu tiên tiêm trước khi mổ 2 giờ.

Với người bệnh có nguy cơ cao, phải tăng liều lên là 40 mg (4000 đvqt), ngày 1 lần; liều ban đầu tiêm trước khi mổ 12 giờ. Một cách khác, dùng liều 30 mg (3000 đvqt), hai lần mỗi ngày, tiêm lần đầu sau mổ 12 giờ.

Sau phẫu thuật khớp háng, khớp gối, có thể tiếp tục tiêm enoxaparin với liều 40 mg, ngày 1 lần trong 3 tuần tiếp theo.

Để dự phòng huyết khối tắc tĩnh mạch ở bệnh nhân nội khoa phải nằm bất động, dùng liều 40 mg (4000 đvqt), ngày 1 lần trong ít nhất 6 ngày; việc điều trị phải tiếp tục cho đến khi người bệnh đi lại hoàn toàn, tối đa 14 ngày.

Để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, enoxaparin được tiêm dưới da với liều 1 mg/kg (100 đvqt/kg), cứ 12 giờ một lần hoặc 1,5 mg/kg (150 đvqt/kg), ngày 1 lần, trong 5 ngày hoặc cho tới khi dùng thuốc chống đông uống.

Để dự phòng đông máu trong tuần hoàn ngoài cơ thể trong quá trình thẩm phân máu, tiêm vào đường động mạch của hệ thống 1 mg/kg (100 đvqt/kg) enoxaparin khi bắt đầu thẩm phân. Tác dụng của liều này thường đủ cho một buổi 4 giờ thẩm phân. Với người có nguy cơ chảy máu cao, giảm xuống còn 1/2 hoặc 3/4 liều.

Để chăm sóc người bệnh đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q, dùng liều 1 mg/kg (100 đvqt/kg), cứ 12 giờ một lần. Điều trị thường kéo dài 2 - 8 ngày và kèm với aspirin liều thấp.

Liều trong suy gan và suy thận: Các hướng dẫn điều chỉnh liều lượng trong suy thận chưa được xác định. Tuy nhiên cần sử dụng thận trọng cho người suy thận vì thuốc đào thải chậm.

Liều dùng cho trẻ em: Độ an toàn và liều lượng của enoxaparin cho trẻ em chưa được xác định.

Một số thuốc hay họ thuốc khi dùng cùng, có yếu tố nguy cơ phối hợp,  có thể tạo thuận lợi cho sự xuất hiện tăng kali huyết: muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế enzym chuyển, thuốc ức chế angiotensin II, thuốc chống viêm không steroid, các heparin, ciclosporin, tacrolimus và trimethoprim.

Tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với: thuốc chống viêm không steroid, aspirin. Dextran 40 (tiêm) (tăng ức chế chức năng của tiểu cầu).

Thận trọng khi phối hợp với thuốc uống chống đông máu, nhất là khi thay thế tiếp cho heparin.

Cần lưu ý khi cho dùng cùng các thuốc chống kêt tập tiểu cầu.

Triệu chứng: Chủ yếu chảy máu nặng.

Xử trí: Trong trường hợp uống một lượng lớn heparin trọng lượng phân tử thấp (chưa có trường hợp nào được thông báo), không có hậu quả nghiêm trọng nào đáng sợ, vì thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa rất ít.

Nếu xuất huyết nặng do tiêm dưới da quá liều, có thể chỉ định dùng protamin sulfat, nhưng cần chú ý những điểm sau:

Hiệu quả thấp hơn nhiều so với quá liều do heparin thông thường (không phân đoạn).

Do tác dụng phụ (đặc biệt sốc phản vệ) của protamin sulfat, nếu cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi dùng thuốc.

Để trung hòa, protamin sulfat được tiêm tĩnh mạch chậm. Liều lượng phụ thuộc vào liều heparin đã tiêm (có thể dùng 100 UAH protamin để trung hòa hoạt tính của 100 đvqt kháng - Xa của heparin trọng lượng phân tử thấp).

Thời gian kể từ khi tiêm heparin, để có thể giảm liều thuốc kháng độc.

Tuy nhiên, có thể trung hòa hoàn toàn hoạt tính kháng - Xa. Có thể cần phải chia nhỏ tổng liều đã tính cho protamin thành 2 - 4 liều, chia đều trong 24 giờ.

Bảo quản ở 15 - 25⁰C nguyên trong bao bì của nhà sản xuất.

Phải dùng ngay khi đã lấy ra khỏi vỉ đựng bơm tiêm nạp sẵn.

Nguồn: Dược  Thư 2002