Ketoconazole

Tên thuốc gốc (Hoạt chất): Ketoconazole.

Loại thuốc: Chống nấm có hoạt phổ rộng.

Mã ATC: D01 C08, G01AF11, J02AB02

Dạng thuốc và hàm lượng:

• Viên nén 200 mg; 
• Hỗn dịch 100 mg/5ml; 
• Kem bôi ngoài 2%; 
• Xà phòng gội đầu 2%, 1%.

Dược lực học

Ketoconazole là một thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm imidazole. Thuốc thường có tác dụng kìm hãm nấm ở nồng độ đạt được trong lâm sàng nhưng thuốc cũng có thể diệt nấm ở nồng độ cao sau khi ủ kéo dài hoặc trên nấm rất nhạy cảm. 

Cũng như các dẫn chất azole chống nấm khác, ketoconazole ức chế hoạt tính của cytochrom P450 là hệ enzyme cần thiết cho quá trình khử methyl các 14 alpha-methyl-sterol (thí dụ lanosterol) thành ergosterol là sterol chính của màng tế bào nấm, lượng ergosterol bị giảm sẽ làm thay đổi tính thấm và chức năng của màng tế bào. Tác dụng diệt nấm của ketoconazole ở nồng độ cao có thể là do tác dụng hóa lý trực tiếp của thuốc trên màng tế bào nấm. In vitro, ketoconazole nồng độ thấp bằng 0,01 microgam/ml đã ngăn Candida albicans hình thành giả sợi nấm (pseudohyphae). Tác dụng này làm tăng khả năng nấm dễ bị thực bào khi cho thêm bạch cầu đa nhân vào môi trường cấy vì bạch cầu có khả năng thực bào dễ hơn ở pha nấm men (yeastphase) so với pha thể sợi nấm (mycelium). Tác dụng của ketoconazole đối với tổng hợp steroid ở người cần nghiên cứu thêm vì thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp các steroid tuyến thượng thận và testosterone in vitro và in vivo. Ketoconazole ức chế tổng hợp steroid chủ yếu bằng ngăn cản một số hệ enzym P450 (như 11 beta-hydroxylase, C-17, 20-lyase, enzyme tách chuỗi bên của cholesterol). 

Liều thông thường (thí dụ 200 - 400 mg/ngày) ketoconazol đã ức chế tinh hoàn tạm thời (trong 2 - 12 giờ) tổng hợp testosterone. Nồng độ LH (Luteinizing hormone còn gọi là gonadotropin B) huyết thanh có thể tăng bù. 

Liều 800 - 2 100 mg/ngày có tác dụng kéo dài hơn đối với tổng hợp testosteron. Trong một nghiên cứu ở nam dùng các liều cao như vậy, 30% người bệnh dùng liều 800 mg/ngày đã có nồng độ testosterone huyết thanh suốt ngày ở mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl), còn tất cả các bệnh nhân dùng liều 1200 mg/ngày đều có mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl). Giảm tinh trùng, giảm dục tính, và liệt dương thường xảy ra, nhưng hiếm xảy ra vô tinh trùng. 

Ketoconazole tùy theo liều dùng cũng ức chế tổng hợp cortisol ở người có chức năng tuyến thượng thận bình thường và ở người có hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận). 

Người dùng ketoconazole, đặc biệt dùng liều cao (trên 400 mg/ ngày) hoặc chia thành nhiều liều trong ngày ít nhất có vỏ tuyến thượng thận đáp ứng với kích thích của ACTH (corticotropin) bị giảm tạm thời và nước tiểu không có cortisol, nồng độ cortisol huyết thanh có thể bị giảm. 

Ketoconazole là thuốc chống nấm có phổ rộng, tác dụng trên nhiều loại nấm gây bệnh như Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes và T. rubrum, một vài chủng Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans và Sporothrix schenckii. Thuốc còn tác dụng trên một vài vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus, S. epidermidis, enterococci, Nocardia và Actinomadura. 

Tuy ý nghĩa lâm sàng còn chưa rõ, ketoconazole có một số hoạt tính in vitro chống lại virus Herpes simplex typ 1 và 2 (HSV-1 và -2). Ngoài ra, có một số rất ít nghiên cứu in vitro cho thấy ketoconazole có thể có một vài hoạt tính chống lại một số nguyên sinh, bao gồm Acanthamoeba và Leishmania và cũng có một số hoạt tính chống lại Plasmodium falciparum nhạy cảm và kháng cloroquin. 

Kháng thuốc: Một số chủng Candida albicans kháng ketoconazole đã được phân lập ở một số người bệnh dùng thuốc. C. albicans kháng ketoconazole cũng có thể kháng chéo với các thuốc chống nấm azole khác (thí dụ fluconazole, itraconazole). 

Ketoconazole trong điều trị nấm: 

Ketoconazole đã từng được dùng để điều trị (tại chỗ và uống) một số nấm nhạy cảm nhưng hiện nay các thuốc chống nấm khác được ưa dùng hơn, thí dụ đối với nấm Blastomyces dermatitidis, amphotericin B tiêm tĩnh mạch và itraconazole được chọn làm thuốc hàng đầu; nấm Candida albicans, thường khuyến cáo dùng fluconazole, itraconazole hoặc voriconazole; nấm màu (Chromomycosis) do Phialophora spp., dùng flucytosin đơn hoặc phối hợp với amphotericin B, itraconazole thường được chọn; nấm Histoplasma capsulatum, amphotericin B tiêm tĩnh mạch hoặc itraconazole uống là thuốc lựa chọn hàng đầu. 

Nhiễm nấm Paracoccidioides brasiliensis, thuốc hàng đầu là amphotericin B tiêm tĩnh mạch hoặc itraconazole. 

Nhiễm nấm Sporothrix schenckii, itraconazole uống được lựa chọn đầu tiên.

Đối với các chỉ định trên, itraconazole đã thay thế ketoconazole, tuy đắt hơn nhưng không gây độc cho gan và không ức chế corticosteroid như ketoconazole. Ngoài ra, ketoconazole đáp ứng chậm với điều trị nên ketoconazole không phù hợp để điều trị bệnh nấm nặng và diễn biến nhanh. 

Ketoconazole uống phối hợp với các thuốc kháng khuẩn bôi tại chỗ (như miconazole, neomycin, metronidazole...) đã được dùng để điều trị viêm giác mạc do Acanthamoeba. Chưa xác định được liều hiệu quả tối đa, nhưng thường cần phải điều trị tại chỗ và toàn thân kéo dài cùng với nhiều thuốc kháng khuẩn, kèm theo phẫu thuật (như tạo hình giác mạc sâu). 

Ketoconazole uống cũng đã được dùng (liều 400 - 600 mg/ngày trong 4 - 8 tuần) để điều trị bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc da hoặc Leishmania nội tạng nhưng thuốc không được khuyến cáo chọn làm thuốc đầu tiên. 

Do tính chất ức chế tổng hợp steroid tinh hoàn và tuyến thượng thận, ketoconazole đã được dùng để điều trị carcinoma tuyến tiền liệt hoặc như một thuốc bổ sung trong điều trị bệnh đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt với liều 400 mg cách 8 giờ/lần. Phải theo dõi nguy cơ nhiễm độc khi dùng liều cao. 

Ketoconazole uống cũng đã từng được dùng có hiệu quả để điều trị tạm thời hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận) do adenoma tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc do các u lạc chỗ tiết corticotropin với liều tới 1200 mg/ngày. Ketoconazole đã được dùng cho một số (hạn chế) người cao tuổi (từ 75 tuổi trở nên) để điều trị hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin và có thể dùng điều trị thay thế cho người không dung nạp được phẫu thuật.

Ketoconazole uống cũng đã được dùng có hiệu quả để điều trị tạm thời tăng calci huyết do bệnh sarcoid ở người lớn. Do ức chế cạnh tranh tổng hợp 1,25-dihydroxy vitamin D, ketoconazole có thể làm giảm nồng độ vitamin tăng cao trong huyết thanh, nên có thể góp phần làm giảm tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Ketoconazole làm giảm 1,25-dihydroxy vitamin D trong huyết tương tùy theo liều dùng, ở người khỏe mạnh và ở người tăng calci huyết do cường cận giáp tiên phát. Tuy vậy, ketoconazole thường làm giảm nồng độ vitamin trong huyết thanh và đã làm giảm nồng độ calci huyết ở một số nhưng không phải tất cả bệnh nhân bị tăng calci huyết do bệnh sarcoid. 

Ngoài ra, khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, tăng calci huyết có thể trở lại vì tăng nồng độ 1,25-dihydroxy vitamin D huyết thanh. Thường corticosteroid được chọn làm thuốc đầu tiên để điều trị tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Ketoconazole được coi là thuốc thay thế khi người bệnh điều trị bằng corticosteroid không đỡ hoặc không dung nạp được. 

Ketoconazole cũng đã được dùng để điều trị ở một số người bệnh bị chứng rậm lông và ở trẻ nam bị dậy thì sớm. Điều trị đạt được một số kết quả, nhưng cần phải nghiên cứu thêm điều trị rậm lông ở nữ, thường kết hợp với một kháng androgen (ví dụ như cyproterone). Liều ketoconazol thường dùng cho nữ là 300 mg/ngày hoặc 400 mg/ngày với kết quả điều trị thất thường.

Dược động học

Ketoconazole hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa, tốt nhất là ở pH acid. Ở người lớn khỏe mạnh lúc đói sinh khả dụng của thuốc uống ở dạng viên nén thông thường hay hỗn dịch là tương tự, nhưng ở dạng dung dịch thì hơi cao hơn. 

Sau khi uống, thuốc hòa tan trong dịch dạ dày và chuyển thành dạng muối hydroclorid rồi được hấp thu ở dạ dày. Sinh khả dụng của thuốc uống phụ thuộc vào pH dạ dày, pH tăng sẽ làm giảm hấp thu thuốc, do đó nếu dùng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày sẽ làm giảm hấp thu ketoconazole. Ảnh hưởng của thức ăn đối với tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ở dạ dày còn chưa được xác định rõ, tuy nhiên nhà sản xuất cho rằng dùng ketoconazole với thức ăn sẽ làm tăng mức độ hấp thu thuốc và làm cho nồng độ thuốc trong huyết tương đậm đặc hơn, đó là do thức ăn làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của thuốc. 

Nồng độ thuốc tối đa khoảng 3,5 microgam/ml trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ sau khi uống 200 mg. Thuốc hấp thu toàn thân sau khi bôi tại chỗ hoặc sau khi đặt thuốc vào âm đạo ở người khỏe mạnh. Có sự khác nhau nhiều về tốc độ và mức độ hấp thu giữa những người bệnh. 

Ketoconazole phân bố vào các dịch màng hoạt dịch, nước bọt, mật, nước tiểu, sữa, ráy tai có chất bã nhờn ở người lớn. Ở chuột cống, thuốc qua được nhau thai nhưng không qua được hàng rào máu - não nên chỉ đạt một lượng không đáng kể trong dịch não tủy. 

Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 84 - 99%, chủ yếu là với albumin. 

Nồng độ thuốc trong huyết tương diễn biến theo kiểu 2 pha, có nửa đời xấp xỉ 2 giờ ở pha đầu và xấp xỉ 8 giờ ở pha cuối. Các số liệu sơ bộ cho thấy nồng độ huyết tương và các nửa đời của ketoconazole không bị ảnh hưởng mạnh do tổn thương thận hoặc gan. Tuy vậy, cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá tác dụng của tổn thương thận hoặc gan đến dược động của ketoconazole.

Ketoconazole chuyển hóa một phần ở gan tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính qua quá trình oxy hóa và thoái giáng vòng imidazole và piperazin, quá trình O-dealkyl oxy hóa và hydroxyl hóa nhân thơm. Con đường chính thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa là qua mật rồi vào phân

Tại chỗ (Bệnh nấm): 

• Kem: Điều trị nấm ở da và niêm mạc (do nấm da toàn thân, nấm da đùi, nấm loang (tinea versicolor), Candida ở miệng, viêm da bã nhờn). 
• Tạo bọt, gel: Viêm da bã nhờn. 
• Nước gội đầu: Gàu, viêm da bã nhờn, tinea vuiolor. 

Toàn thân: 

• Bệnh nấm: Nhiễm nấm toàn thân bao gồm nhiễm Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, nhưng các thuốc chống nấm khác thường được ưa dùng hơn. 
• Bệnh nấm ở da nặng, dai dẳng, không đáp ứng với thuốc bôi ngoài và các thuốc chống nấm khác (như griseofulvin) và viêm nang lông do Malasseria kháng fluconazole, terbinefine hoặc itraconazole hoặc ở người bệnh không dung nạp các thuốc đó khi dùng lâu dài. Bệnh nấm candida mạn tính ở da, niêm mạc, miệng - hầu kháng fluconazole hoặc itraconazole hoặc không dung nạp được các thuốc đó. 
• Bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc - da và Leishmania nội tạng: Ketoconazole không được khuyến cáo làm thuốc được chọn đầu tiên. 
• Ung thư tuyến tiền liệt tái phát giai đoạn IV; chỉ định bổ sung trong điều trị cấp hội chứng đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt. 
• Tăng calci huyết ở người lớn bị bệnh sarcoid.

Mẫn cảm với thuốc và bất kỳ thành phần nào trong công thức.

Ketoconazole có thể gây độc cho gan vì thế không nên dùng cho những người đã bị bệnh gan. Biến chứng ở gan thường gặp nhiều hơn ở người cao tuổi, phụ nữ, người nghiện rượu hoặc bị suy chức năng gan do những nguyên nhân khác. Nên kiểm tra test chức năng gan AST (SGOT), ALT (SGPT), phosphatase kiềm, γ-glutamyltransferase (γ-glutamyltranspeptidase, GGT, GGTP) và bilirubin trước khi bắt đầu điều trị ketoconazole và sau đó, 2 tuần/1 lần trong 2 tháng đầu và hàng tháng hoặc cách 2 tháng 1 lần thử, đặc biệt ở những người có nhiều nguy cơ. 

Vì ketoconazole cũng có khả năng ức chế quá trình tổng hợp các steroid và chuyển hóa vitamin D, do đó khi điều trị kéo dài ở trẻ em nên hết sức thận trọng. 

Dùng ketoconazole kéo dài nhằm dự phòng các bệnh nấm cho những người suy giảm miễn dịch có thể gây ra những thay đổi hormone nghiêm trọng như ức chế chức năng vỏ tuyến thượng thận. Do nồng độ ketoconazole trong hệ thần kinh trung ương thất thường, nên thuốc không được dùng để điều trị nhiễm nấm thần kinh (viêm màng não nấm blastomyces, candida).  

Thời kỳ mang thai

Ketoconazole gây quái thai ở chuột (dính ngón và thiếu ngón) ở liều 80 mg/kg/ngày (gấp 10 lần liều uống tối đa khuyên dùng cho người).

Ketoconazole qua được nhau thai, nhưng còn chưa có những nghiên cứu đầy đủ ở người. Ketoconazole thường được tránh sử dụng trong điều trị toàn thân vì nó dung nạp kém và có nhiều lựa chọn thay thế phù hợp. Ketoconazole đôi khi được dùng để điều trị hội chứng Cushing vì nó ức chế tổng hợp steroid. Ketoconazole đã được sử dụng trong một số trường hợp trong thai kỳ với kết quả tốt cho mẹ và thai nhi (ví dụ Boronat 2011, Berwaerts 1999, Amado 1990). Một nghiên cứu hồi cứu từ dữ liệu của Cơ quan đăng ký dị tật Hungary dựa trên 18 trường hợp được tiếp xúc không cho thấy bằng chứng nào về việc tăng nguy cơ dị tật sau khi sử dụng ketoconazole toàn thân (Kazy 2005c). Một phân tích của cơ quan đăng ký Đan Mạch không quan sát thấy nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên đáng kể ở 72 phụ nữ mang thai được kê đơn thuốc này trong ba tháng đầu (Mølgaard-Nielsen 2013). Vì vậy, thuốc chỉ dùng cho người mang thai khi lợi ích điều trị xác đáng hơn các nguy cơ có thể gây ra cho thai nhi.

AU TGA thai kỳ loại B3: Các loại thuốc chỉ được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mà không làm tăng tần suất dị tật hoặc các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp khác lên thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy bằng chứng về sự gia tăng tổn thương bào thai, ý nghĩa của hiện tượng này được coi là không chắc chắn ở người.

FDA Hoa Kỳ phân loại thai kỳ C: Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật đã cho thấy tác dụng phụ đối với thai nhi và không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở người, nhưng những lợi ích tiềm tàng có thể đảm bảo việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai bất chấp những rủi ro tiềm ẩn.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc có thể tiết vào sữa, do đó người mẹ đang điều trị với ketoconazole không nên cho con bú. Trong một báo cáo lâm sàng về sử dụng ketoconazole toàn thân, trung bình là 0,4% và tối đa là 1,4% liều dùng liên quan đến cân nặng của người mẹ được tính cho trẻ sơ sinh (Moretti 1995). Một phụ nữ đang cho con bú được điều trị bằng ketoconazol 200 mg uống mỗi ngày một lần. Dựa trên các mẫu được đo sau liều thứ mười, người ta ước tính rằng trẻ sơ sinh nhận được liều tối đa hàng ngày bằng 1,4% liều lượng điều chỉnh theo cân nặng của người mẹ. Người mẹ tiếp tục cho con bú trong thời gian điều trị. Không có tác dụng phụ nào được báo cáo ở trẻ sơ sinh. Vì khả năng dung nạp kém nên ketoconazole chủ yếu được thay thế bằng thuốc dung nạp tốt hơn như fluconazole.

Thường gặp, ADR > 1/100 

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (khoảng 3 - 10% người bệnh), đau bụng, táo bón, đầy hơi, chảy máu đường tiêu hóa, ỉa chảy. Các tác dụng này có liên quan đến liều dùng và có thể giảm thiểu nếu dùng thuốc cùng với thức ăn. 
• Da: Ngứa (khoảng 2% người bệnh), ngoại ban. 

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 

• Gan: Tăng tạm thời nồng độ transaminase trong huyết thanh. 
• Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, kích động, ngủ gà hoặc sốt. 
• Da: Phát ban, viêm da, ban xuất huyết và mày đay. 

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000 

• Toàn thân: Phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn. 
• Thần kinh: Rối loạn thần kinh - tâm thần (khuynh hướng tự tử, trầm cảm nặng...). 
• Nội tiết: Vú to (do tác dụng tăng prolactin bởi tuyến yên) và giảm khả năng tình dục ở người bệnh nam (do ức chế quá trình tổng hợp testosterone). 
• Gan: Viêm gan. 
• Cơ xương: Chứng yếu cơ và đau cơ. 

Các tác dụng khác: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng triglycerid huyết; thiểu năng tuyến thượng thận; rụng lông, tóc, dị cảm; các biểu hiện tăng áp lực nội sọ; kích ứng, cảm giác rát bỏng ở nơi bôi thuốc. Viêm gan thường biểu hiện rõ trong vòng vài tháng điều trị đầu tiên nhưng đôi khi cũng xuất hiện trong tuần điều trị đầu tiên. 

Hầu hết các trường hợp độc với gan đã được ghi nhận là ở các người bệnh dùng thuốc trị nấm móng và ở nhiều người khác dùng thuốc trị các bệnh nấm da mạn tính dai dẳng. 

Mặc dù tác dụng độc do ketoconazole gây ra với gan thường có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc vài tháng nhưng cũng đã xảy ra một số hiếm trường hợp xấu (như hoại tử gan cấp, biến đổi mỡ ở gan hoặc tử vong). 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nếu phải điều trị kéo dài thì trước khi dùng thuốc, cần xét nghiệm chức năng gan và suốt thời gian điều trị cứ 1 hoặc 2 tháng lại kiểm tra ít nhất một lần, đặc biệt là những người bệnh đang dùng các thuốc khác có độc tính mạnh với gan. Khi kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng đáng kể, hay thay đổi không bình thường kéo dài, hoặc xấu đi, hoặc kèm theo những biểu hiện rối loạn chức năng gan khác, cần ngừng thuốc. 

Có thể uống ketoconazole trong hoặc sau khi ăn nhằm làm giảm buồn nôn và nôn. 

Để đảm bảo sự hấp thu thuốc ở người bệnh thiếu hoặc bị giảm acid hydrocloric ở dịch vị, người ta khuyên nên hòa tan mỗi viên thuốc trong 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,2 N, người bệnh có thể pha loãng tiếp với một lượng nước nhỏ và uống qua một ống bằng thủy tinh hoặc plastic để tránh tiếp xúc với răng và sau đó uống tiếp thêm ngay một cốc nước nữa. 

Thuốc cũng được dùng bôi tại chỗ, nơi bị nấm và vùng xung quanh. 

Liều uống: 

• Trẻ em trên 2 tuổi: 3,3 - 6,6 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày. 
• Người lớn: Liều thông thường 200 mg/ngày, nếu nặng 400 mg/ngày, uống làm một lần. 

Liều dùng đặc trị cho các bệnh nấm da như sau: 

• Bệnh nấm bề mặt (nông) khi kháng với điều trị tại chỗ. 
• Nấm Candida (thực quản, da, niêm mạc mạn tính): 200 - 400 mg/ ngày trong 1 - 2 tuần. Nấm candida âm đạo không biến chứng: 200 - 400 mg ngày 2 lần trong 5 ngày. 
• Nấm da đầu: 400 mg/lần/ngày trong 6 tuần (tối thiểu). 
• Nấm da thân hoặc da đùi: 200 mg/lần/ngày trong 4 tuần hoặc 400 mg/lần, một tuần uống 1 lần, trong 4 - 8 tuần. 
• Nấm da chân: 200 mg/lần/ngày trong 6 - 8 tuần. 
• Nấm loang: 400 mg/lần/ngày trong 1 hoặc nhiều tháng. 
• Do Chromomyces: 200 mg/lần/ngày. 
• Do Histoplasma: 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng cho các bệnh nhẹ khu trú hoặc rải rác. 
• Do Paracoccidioidomyces: 200 - 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng, một số trường hợp có thể kéo dài tới 18 tháng. 

Bệnh Leishmania: 400 - 600 mg/ngày trong 4 - 8 tuần. 

Ung thư tuyến tiền liệt: 400 mg cách 8 giờ 1 lần. Theo dõi nhiễm độc. 

Tăng calci huyết: Người lớn bị bệnh sarcoid: 200 - 800 mg/ngày 

Tăng calci huyết vô căn và tăng calci niệu ở trẻ em (từ 4 - 17 tháng tuổi): 3 - 9 mg/kg/ngày. 

Bôi tại chỗ 

• Nấm Candida ở da, lang ben, nấm da thân hoặc nấm da đùi: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần. 
• Viêm da bã nhờn: Bôi 2 lần/ngày trong 4 tuần hoặc cho đến khi khỏi bệnh. Nấm da chân: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.

Trường hợp quá liều, nên rửa dạ dày với natri bicarbonate.

Tương tác thuốc - thuốc:

Thuốc ảnh hưởng đến độ acid dạ dày: Vì độ acid ở dạ dày cần thiết để hòa tan và hấp thu ketoconazole, nếu dùng cùng với các thuốc làm giảm độ acid hoặc làm tăng pH ở dạ dày (như các chất kháng acid, cimetidine, ranitidin, các chất kháng muscarin) có thể làm giảm sự hấp thu của thuốc chống nấm. Hấp thu ketoconazole cũng bị giảm khoảng 20% khi dùng cùng với sucralfate (nhưng không phải do làm tăng pH dạ dày). Nếu cần thiết phải sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến độ acid của dạ dày hoặc sucralfat cho người bệnh đang điều trị ketoconazole thì các thuốc này phải cho dùng sau khi uống ketoconazole ít nhất là 2 giờ. 

Thuốc gây độc cho gan: Vì ketoconazole có độc tính cao với gan nên khi người bệnh dùng thuốc chống nấm đồng thời với các thuốc khác cũng có khả năng gây độc cho gan, thì phải theo dõi cẩn thận, nhất là đối với những người cần điều trị kéo dài hoặc đã có tiền sử bị bệnh gan. 

Terfenadine và astemizole: Kéo dài khoảng QT và những tác dụng trên tim mạch tuy hiếm nhưng nguy hiểm như loạn nhịp tim, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong đã xảy ra trong số những người bệnh dùng ketoconazol đồng thời với terfenadin ở các liều khuyên dùng. Những tác dụng tương tự trên tim mạch cũng xảy ra khi dùng ketoconazole đồng thời với những liều khuyên dùng của astemizole.

Cisaprid: Ketoconazole ức chế chuyển hóa cisaprid. Dùng đồng thời ketoconazole và cisaprid, sẽ làm tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và một số hiếm trường hợp có khoảng QT bị kéo dài, nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh. Do đó cấm dùng đồng thời ketoconazole và cisaprid. 

Midazolam và triazolam: Nếu dùng đồng thời, ketoconazole sẽ ảnh hưởng tới dược động học của midazolam hoặc triazolam gây tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và kéo dài nửa đời huyết tương của các benzodiazepin này. Vì nồng độ trong huyết tương tăng, nên tác dụng an thần và gây ngủ của 2 thuốc trên có thể sẽ mạnh hơn và kéo dài hơn. Cấm dùng đồng thời ketoconazole và triazolam. Cần đặc biệt thận trọng nếu tiêm midazolam cho người bệnh đang điều trị ketoconazole. 

Cyclosporin: Sử dụng đồng thời ketoconazole và cyclosporin làm tăng nồng độ ciclosporin huyết tương và nồng độ creatinin huyết thanh. Một số thầy thuốc khuyên nên cân nhắc giảm liều cyclosporin hoặc thay thế cyclosporin bằng một thuốc giảm miễn dịch khác. Những người bệnh dùng 2 thuốc này đã ổn định thì có thể cần tăng liều cyclosporin khi ngừng ketoconazole. 

Rifampicin và isoniazid: Dùng đồng thời ketoconazole với rifampicin hoặc isoniazid sẽ làm giảm nồng độ ketoconazole trong huyết thanh, do đó không nên dùng đồng thời. 

Chất chống đông máu coumarin: Ketoconazole có thể làm tăng tác dụng chống đông của các thuốc nhóm coumarin. Khi dùng đồng thời, cần theo dõi cẩn thận tác dụng chống đông và điều chỉnh liều thuốc chống đông. 

Phenytoin: Dùng đồng thời ketoconazole và phenytoin có thể làm thay đổi chuyển hóa của một hoặc cả 2 thuốc này. Cần giám sát nồng độ trong huyết thanh của cả 2 thuốc nếu dùng đồng thời. 

Corticosteroid: Việc dùng đồng thời ketoconazole và prednisolon hoặc methylprednisolon có thể làm tăng nồng độ của corticosteroid trong huyết tương do làm giảm thanh thải 2 thuốc này. Ketoconazole có thể làm tăng tác dụng ức chế tuyến thượng thận của các corticosteroid. Điều chỉnh liều corticosteroid có thể là cần thiết nếu dùng đồng thời ketoconazole. 

Loratadine: Một số ít người bệnh uống ketoconazole với liều 200 mg x 2 lần/ngày, nếu dùng đồng thời liều duy nhất 20 mg loratadine sẽ làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của loratadine trung bình lên 302%, tăng nồng độ đỉnh của loratadin trong huyết tương trung bình lên 251%, tăng AUC của decarboethoxyloratadine (chất chuyển hóa có hoạt tính của loratadine) trung bình lên 155% và tăng nồng độ đỉnh của chất này trong huyết tương trung bình 141% so với những người dùng loratadine và giả dược (placebo). 

Thuốc kháng retrovirus: Thuốc ức chế HIV vào tế bào: Dùng đồng thời maraviroc và ketoconazole có thể làm tăng nhiều diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) của maraviroc. Phải xem xét giảm liều maraviroc tới 150 mg 2 lần mỗi ngày. 

Thuốc ức chế protease HIV: Tương tác dược động tương tự khi ketoconazole được dùng ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế protease HIV (như atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir). Dùng đồng thời có thể làm thay đổi nồng độ thuốc ức chế protease và/hoặc thuốc chống nấm trong huyết thanh. 

Một số chuyên gia cho rằng phải thận trọng đối với người bệnh đang dùng atazanavir tăng cường ritonavir, darunavir tăng cường ritonavir và khuyến cáo liều ketoconazole không được vượt quá 200 mg/ngày. 

Nếu fosamprenavir (không kèm liều thấp ritonavir), hoặc indinavir (không kèm liều thấp ritonavir) được dùng đồng thời với ketoconazole có liều vượt quá 400 mg/ngày, phải xem xét giảm liều. Một số khuyến cáo indinavir dùng với liều 600 mg cách 8 giờ một lần. Liều thích hợp indinavir chưa xác định được khi ketoconazol dùng đồng thời với indinavir tăng cường ritonavir. 

Có thể không cần thiết điều chỉnh liều, nếu ketoconazole dùng đồng thời với atazanavir (không kèm ritonavir liều thấp) hoặc nelfinavir (không kèm ritonavir liều thấp). 

Thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược không nucleosid: Delavirdine phối hợp với ketoconazol có thể làm giảm nồng độ thấp nhất delavirdine. 

Efavirenz có thể làm giảm nồng độ ketoconazole huyết tương. 

Etravirin phối hợp với ketoconazole có thể làm tăng nồng độ etravirin và làm giảm nồng độ ketoconazol huyết tương. Có thể cần phải điều chỉnh liều ketoconazole, phụ thuộc vào các thuốc khác phối hợp. 

Nevirapine không được phối hợp với ketoconazole vì nồng độ huyết tương và hiệu quả của ketoconazole có thể bị giảm; ngoài ra, nồng độ neviparine huyết tương có thể tăng. 

Digoxin: Nồng độ digoxin tăng trong huyết tương khi phối hợp. Phải giám sát nồng độ digoxin trong huyết tương. 

Paclitaxel: In vitro, ketoconazole có thể ức chế chuyển hóa paclitaxel. Nhà sản xuất khuyến cáo cần phải thận trọng khi phối hợp. 

Thuốc ức chế phosphodiesterase type 5: Ketoconazol là một chất ức chế mạnh isozyme CYP3A4. Khi dùng phối hợp với người đang dùng các thuốc ức chế phosphodiesterase type 5 (PDE5) (như sildenafil, tadalafil, vardenafil) có thể làm tăng nhiều nồng độ plasma của thuốc ức chế PDE5 và có thể gây nguy cơ tai biến phụ (như giảm huyết áp, thay đổi thị lực, cương dương đau). 

Sildenafil: Nhà sản xuất khuyến cáo liều đầu tiên sildenafil là 25 mg, khi dùng cho người đang dùng ketoconazole. 

Tadalafil: Nhà sản xuất khuyến cáo người bệnh đang dùng ketoconazole không được dùng quá 10 mg tadalafil 1 lần cách nhau 72 giờ 1 lần. Nếu dùng 1 lần/ngày, liều dùng không vượt quá 2,5 mg tadalafil/ngày 1 lần. 

Vardenafil: Nhà sản xuất khuyến cáo người đang dùng ketoconazole với liều 400 mg/ngày không được dùng quá 1 liều đơn 2,5 mg vardenafil trong thời gian 24 giờ. Người dùng ketoconazole với liều 200 mg/ngày không được dùng quá liều đơn vardenafil 5 mg trong vòng 24 giờ. 

Quinolon: Norfloxacin có thể làm tăng hoạt tính của một số thuốc chống nấm (như amphotericin B, flucytosin, ketoconazole, nystatine). Các báo cáo mâu thuẫn nhau về tương tác. Cần nghiên cứu thêm. 

Sucralfate: Hấp thụ ketoconazole bị giảm khoảng 20%. Phải uống sucralfate ít nhất 2 giờ sau khi uống ketoconazole. 

Theophylin: Nồng độ theophylin giảm trong huyết thanh ở một số ít người bệnh. Cần nghiên cứu thêm. Khi phối hợp, phải theo dõi sát nồng độ theophylin để điều chỉnh liều 

Trazodone: Nồng độ trazodone tăng đáng kể trong huyết tương. Khi phối hợp, cần xem xét giảm liều trazodone.

Tương tác thuốc - bệnh:

Ketoconazole ⇔ Bệnh gan (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy cao. Điều kiện áp dụng: Bệnh gan): Nhiễm độc gan nghiêm trọng bao gồm các trường hợp tử vong hoặc cần ghép gan đã được báo cáo. Một số bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ rõ ràng về bệnh gan. Nên thực hiện xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và thường xuyên trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân điều trị kéo dài bằng ketoconazole, đặc biệt những người có tiền sử hoặc tiền sử bệnh gan. Nên ngừng điều trị nếu xảy ra tình trạng tăng men gan kéo dài hoặc tình trạng men gan xấu đi hoặc nếu những bất thường này đi kèm với các triệu chứng của tổn thương gan. Vì ketoconazol được chuyển hóa chủ yếu ở gan nên việc giảm liều theo kinh nghiệm cũng có thể phù hợp ở những bệnh nhân đang mắc bệnh gan. Việc sử dụng viên ketoconazole đường uống chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan cấp tính hoặc mãn tính.

Ketoconazole ⇔ Kéo dài QT (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Rối loạn nhịp tim): Một số thuốc chống nấm nhóm azole có liên quan đến việc kéo dài khoảng QT trên ECG. Các trường hợp hiếm gặp về kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh đã được báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc sau khi đưa thuốc ra thị trường; những báo cáo như vậy thường liên quan đến những bệnh nhân bị bệnh nặng có nhiều yếu tố nguy cơ gây nhiễu, chẳng hạn như bệnh tim cấu trúc, bất thường điện giải và các thuốc dùng đồng thời. Những loại thuốc này nên được dùng thận trọng cho những bệnh nhân có tình trạng có khả năng gây rối loạn nhịp tim. Nên tránh sử dụng đồng thời với các thuốc khác có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm độc tim.

Ketoconazole ⇔ Achlorhydra (Nguy cơ tiềm tàng vừa phải, độ tin cậy cao): Viên nén Nizoral (nhãn hiệu ketoconazol) cần có tính axit để hòa tan và hấp thu thích hợp. Vì vậy, thuốc có thể không có hiệu quả ở bệnh nhân thiếu chlohydria. Dùng thuốc cùng với đồ uống có tính axit như nước cam hoặc nước ép nam việt quất có thể hữu ích, nhưng nên xem xét dùng thuốc chống nấm thay thế.

Ketoconazole ⇔ Suy thượng thận (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải): Viên Ketoconazol làm giảm tiết corticosteroid ở tuyến thượng thận ở liều 400 mg trở lên. Cần theo dõi chức năng tuyến thượng thận ở những bệnh nhân bị suy thượng thận hoặc có chức năng tuyến thượng thận ranh giới và ở những bệnh nhân bị căng thẳng kéo dài do phẫu thuật lớn, chăm sóc đặc biệt, v.v.

Tương tác thuốc - bệnh: 

Sử dụng quá nhiều rượu hoặc các sản phẩm có chứa rượu cùng với ketoconazole hoặc levoketoconazole có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan. Nhiễm độc gan nghiêm trọng đã được báo cáo với levoketoconazole. Nhiễm độc gan cần ghép gan đã được báo cáo khi sử dụng ketoconazole đường uống, trong đó levoketoconazole là một chất đối quang. Một số bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ rõ ràng về bệnh gan. Ngoài ra, việc sử dụng rượu hoặc các sản phẩm có chứa rượu trong khi điều trị bằng ketoconazole hoặc levoketoconazole có thể dẫn đến phản ứng giống disulfiram ở một số bệnh nhân. Các triệu chứng của phản ứng giống disulfiram bao gồm đỏ bừng mặt, phát ban, phù ngoại biên, buồn nôn và nhức đầu.

Dùng đồng thời với nước bưởi có thể làm tăng nồng độ ketoconazole hoặc levoketoconazole trong huyết tương. Cơ chế này là sự ức chế chuyển hóa bước đầu qua trung gian CYP450 3A4 ở thành ruột bởi một số hợp chất có trong bưởi. Sự ức chế CYP450 3A4 ở gan cũng có thể góp phần. Nhìn chung, tác dụng của nước ép bưởi phụ thuộc vào nồng độ, liều lượng và cách pha chế, đồng thời có thể khác nhau rất nhiều giữa các nhãn hiệu. Một số chế phẩm của nước ép bưởi (ví dụ, liều cao, nồng độ gấp đôi) đôi khi cho thấy sự ức chế mạnh mẽ CYP450 3A4, trong khi các chế phẩm khác (ví dụ, liều thấp, nồng độ đơn) thường cho thấy sự ức chế vừa phải. Tương tác dược động học liên quan đến nước ép bưởi cũng có mức độ biến đổi cao giữa các bệnh nhân,

Khi dùng cho những người tình nguyện khỏe mạnh với bữa ăn nhiều chất béo (875 calo; 62% chất béo), nồng độ toàn thân của levoketoconazole (AUC) tăng 30% trong khi nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) không thay đổi và thời gian đạt đến Cmax (Tmax) là trì hoãn từ 2 đến 4 giờ so với điều kiện nhịn ăn.

Levoketoconazole có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Nói chung nên tránh uống quá nhiều rượu trong khi điều trị bằng ketoconazole hoặc levoketoconazole. Tốt nhất, bệnh nhân nên tránh hoặc hạn chế tiêu thụ bưởi, nước ép bưởi hoặc bất kỳ chất bổ sung nào có chứa chiết xuất bưởi trong khi điều trị bằng ketoconazol hoặc levoketoconazole. Bệnh nhân dùng ketoconazole hoặc levoketoconazole nên được hướng dẫn liên hệ với bác sĩ ngay nếu họ bị sưng, nổi mẩn da, ngứa, chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau bụng, nước tiểu sẫm màu, phân sáng màu và/hoặc vàng da. da hoặc mắt, vì đây có thể là dấu hiệu và triệu chứng của tổn thương gan.

Bảo quản các chế phẩm ketoconazole ở nhiệt độ thích hợp từ 15 đến 30 °C trong các chai lọ và hộp kín, nút chặt. 

Tránh để đông lạnh dạng hỗn dịch uống và kem bôi ngoài. Dạng xà phòng gội đầu cần tránh ánh sáng.

Nguồn tài liệu tham khảo:

• Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018
• Drugs during Pregnancy and Lactation 2015 (2.6.17: Azole antifungals; 4.4.14: Systemic antifungal agents)
• Ketoconazole (Nizoral) Use During Pregnancy