Methotrexat

Dược lực học

Methotrexat là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư. Thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, do có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic nội sinh. Sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bị ngừng lại, do vậy methotrexat ức chế đặc hiệu pha S. Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và màng nhày ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat.

Methotrexat có tác dụng ức chế miễn dịch, được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chữa viêm khớp dạng thấp gồm tác dụng ức chế miễn dịch và/hoặc tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch cũng được sử dụng để ngăn chặn phản ứng chống lại mảnh ghép của vật chủ sau cấy ghép tủy xương.

Kháng methotrexat có thể xảy ra và liên quan đến sự giảm thu nhận thuốc của tế bào, tăng hoạt tính của dihydrofolat reductase (liên quan với tăng tổng hợp enzym), hoặc giảm gắn methotrexat với dihydrofolat reductase (do protein dihydrofolat reductase đột biến) và giảm nồng độ các chất chuyển hóa polyglutamylat của thuốc trong tế bào.

Dược động học

Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp. Khi dùng liều cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn. Ðạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 1 - 2 giờ sau khi uống. Có sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc giữa các người bệnh và từng người bệnh, đặc biệt khi dùng nhắc lại. Hấp thu cực đại sau khi uống liều vượt quá 30 mg/m² da. Khoảng 50% thuốc hấp thu gắn thuận - nghịch với protein huyết tương. Methotrexat dễ khuếch tán vào các mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận; thuốc cũng khuếch tán vào dịch não tủy. Thuốc được loại khỏi huyết tương sau quá trình đào thải 3 pha. Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Nửa đời sinh học của methotrexat kéo dài ở người suy thận có thể gây nguy cơ tích lũy và ngộ độc nếu không điều chỉnh liều thích hợp.

Ung thư lá nuôi, bệnh bạch cầu, ung thư vú.

Ung thư phổi, ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, sarcom xương, sarcom sụn, sarcom sợi.

Bệnh vảy nến, viêm khớp vảy nến, viêm đa khớp dạng thấp, u sùi dạng nấm (u limphô tế bào T), u lympho không Hodgkin...

Suy thận nặng. Người suy dinh dưỡng hoặc rối loạn gan, thận nặng, người bệnh có hội chứng suy giảm miễn dịch và người bệnh có rối loạn tạo máu trước như giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu lâm sàng nghiêm trọng.

Các chống chỉ định tương đối gồm xơ gan, viêm gan, uống nhiều rượu.

Với người bệnh suy tủy, suy gan hoặc suy thận, methotrexat phải dùng rất thận trọng. Thuốc này cũng phải dùng thận trọng ở người nghiện rượu, hoặc người có bệnh loét đường tiêu hóa, và ở người cao tuổi hoặc trẻ nhỏ.

Nên theo dõi đều đặn chức năng gan, thận và máu.

ở người bệnh dùng methotrexat liều thấp để chữa vẩy nến hoặc viêm khớp dạng thấp phải xét nghiệm chức năng gan, thận và huyết đồ trước khi điều trị ổn định, rồi sau đó từng 2 đến 3 tháng 1 lần. Phải tránh dùng thuốc khi suy thận rõ rệt và phải ngừng thuốc nếu phát hiện bất thường chức năng gan. Bệnh nhân và người chăm sóc phải báo cáo mọi triệu chứng và dấu hiệu gợi ý là bị nhiễm khuẩn, đặc biệt viêm họng hoặc nếu bị khó thở hoặc ho.

Methotrexat gây quái thai mạnh. Phải tránh dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai.

Methotrexat bài tiết vào sữa mẹ gây ảnh hưởng cho trẻ em bú sữa mẹ. Bởi vậy không cho con bú khi người mẹ dùng methotrexat.

ADR loại I: Thường xảy ra khi dùng liều thấp chữa viêm khớp hoặc bệnh vảy nến, hay gặp nhất là buồn nôn, tăng enzym gan trong huyết tương.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt.

Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, ỉa chảy, nôn, chán ăn.

Gan: Tăng rõ rệt enzym gan.

Da: Rụng tóc, phản ứng da (phù da).

Phản ứng khác: Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Chảy máu mũi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Da: Ngứa,

Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi.

Sinh dục - tiết niệu: Loét âm đạo.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Liệt dương.

Thần kinh trung ương: Lú lẫn, trầm cảm.

Phản ứng khác: Giảm tình dục.

Chú giải:

Các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan là béo phì, đái tháo đường và suy giảm chức năng thận. Bệnh phổi do methotrexat là biến chứng nặng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị, kể cả ở liều thấp 7,5 mg/tuần, nhiễm độc phổi không phải luôn luôn được hồi phục. Các triệu chứng ở phổi như ho khan cần cảnh giác và khám xét, ngừng điều trị cho đến khi phổi không còn bị nhiễm độc. Ðã có tử vong do methotrexat gây ra bệnh phổi kẽ mạn tính. Những thay đổi ở phổi trong khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng methotrexat cũng có thể là biểu hiện của bản thân bệnh đó.

Nên dùng liều thử 2,5 mg trước khi bắt đầu liệu pháp duy trì đầy đủ để xem người bệnh có phản ứng đặc ứng không. Cần kiểm tra công thức máu trước khi điều trị, nhắc lại sau 1 tuần điều trị và sau đó mỗi tháng một lần.

Chụp phổi trước khi điều trị và trong trường hợp nghi ngờ nhiễm độc phổi.

Sinh thiết gan đối với nhiều trường hợp sau khi người bệnh dùng đến tổng liều 2,0 g; 6 - 18 tháng /lần hoặc sinh thiết lại sau khi đợt điều trị tiếp theo đạt 2 g.

ADR loại II: Thường xảy ra khi dùng liều cao chống ung thư. Tần số và mức độ nặng phụ thuộc vào liều dùng, thời gian điều trị và đường dùng. Dùng acid folinic khi điều trị liều cao methotrexat có thể làm mất hoặc giảm thiểu một số phản ứng có hại. Ngừng dùng thuốc trong một thời gian đối với một số trường hợp giảm bạch cầu. Thuốc giải độc là acid folinic 
10 mg/m² tiêm tĩnh mạch hoặc uống cứ 6 giờ/lần cho đến khi nồng độ methotrexat trong máu giảm xuống dưới 5 x 10 ^{- 8} mol/lít.

Thường gặp, ADR > 1/100

Máu: Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu ngay cả với liều thấp.

Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn.

Da: Phát ban đỏ, ngứa, mày đay.

Gan: Viêm gan sau khi dùng liều cao, kéo dài; tăng transaminase hồi phục sau khi tiêm liều duy nhất.

Sinh dục - tiết niệu: Giảm chức năng thận, đặc biệt khi dùng liều cao.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Phản ứng dị ứng, ức chế miễn dịch

Tiêu hóa: Chảy máu và loét dạ dày, viêm ruột.

Da: Ban đỏ, ngứa, mày đay, rụng tóc sau điều trị liều cao kéo dài, mẫn cảm ánh sáng.

Gan: Xơ hóa, xơ gan (cả ở liều thấp), hay xảy ra khi dùng quá 12 ngày mỗi tháng; tăng enzym gan không nhiễm độc gan khi dùng liều thấp, dùng dưới 12 ngày mỗi tháng.

Cơ xương: Loãng xương.

Thần kinh: Ðộng kinh, co giật, đau đầu sau khi dùng liều cao.

Sinh dục - tiết niệu: Giảm khả năng sinh sản, ngộ độc sinh sản dưới dạng hình thành khuyết tật, ức chế sinh tinh trùng, giảm tinh trùng nhất thời, rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, giảm chức năng thận.

Mắt: Viêm kết mạc.

Các phản ứng khác: Tăng tác dụng độc của liệu pháp phóng xạ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Chóng mặt.

Tuần hoàn: Viêm mạch ở tay và chân.

Thần kinh trung ương: Lú lẫn và trầm cảm.

Hô hấp: Viêm phổi kẽ, ho khan, khó thở, sốt (cũng gặp cả khi dùng liều thấp kéo dài)

Thần kinh: Co giật, động kinh, đau đầu, bệnh não sau khi dùng liều.

Các phản ứng khác: Liệt dương.

Bệnh phổi do dùng methotrexat là biến chứng đe dọa tính mạng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị. Ho khan, đột ngột hoặc kéo dài có thể nghi là nhiễm độc phổi. Phải ngừng điều trị và khám người bệnh.

TDKMM loại III: Thường xảy ra sau khi tiêm trong ống tủy sống, nhiễm độc thần kinh bán cấp thường có thể tự hồi phục sau ngừng thuốc.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ðau đầu, sốt.

Thần kinh trung ương: Viêm màng nhện do hóa chất, nhiễm độc thần kinh bán cấp, viêm chất trắng não, hoại tử mất myelin.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Súc miệng luôn bằng dung dịch acid folinic làm giảm viêm miệng. Các phản ứng có hại trên hệ thần kinh thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc. Kiềm hóa nước tiểu và tiếp nước đầy đủ ít nhất 3 lít/ngày để tránh lắng đọng ở thận. Sau khi dùng liều cao chức năng thận có thể bị giảm, gây ra giảm thải trừ methotrexat làm tăng nồng độ thuốc và có thể dẫn đến ngộ độc. ở người bệnh giảm chức năng gan, tác dụng có hại của methotrexat, nhất là viêm miệng có thể nặng thêm. Viêm màng nhện có thể xảy ra sau vài giờ tiêm vào ống tủy sống gồm các triệu chứng như đau đầu, đau lưng, nôn, sốt, kích thích màng não, tăng bạch cầu trong dịch não tủy, chẳng khác viêm màng não do vi khuẩn. Viêm màng nhện thường mất đi sau vài ngày.

Nhiễm độc thần kinh bán cấp hay xảy ra khi tiêm vào ống tủy sống nhắc lại ảnh hưởng chủ yếu lên chức năng vận động ở não hoặc tủy sống. Liệt 2 chi dưới, liệt tứ chi, rối loạn chức năng tiểu não, liệt thần kinh sọ và động kinh có thể xảy ra.

Viêm chất trắng não, hoại tử mất myelin có thể xảy ra một vài tháng hoặc vài năm sau tiêm trong ống tủy sống. Ðặc trưng của bệnh cảnh này là hủy hoại thần kinh tiến triển, bắt đầu từ từ. Cuối cùng có thể dẫn đến sa sút trí tuệ nặng, loạn vận ngôn, mất điều vận, co cứng, co giật và hôn mê. Bệnh chất trắng não gặp ở người bệnh dùng liều cao methotrexat tiêm trong ống tủy sống phối hợp với chạy tia X sọ não và/hoặc điều trị methotrexat toàn thân.

Ðiều trị methotrexat cần được thầy thuốc có nhiều kinh nghiệm về hóa trị liệu chống ung thư giám sát. Liều uống có thể lên tới 30 mg/m², còn liều cao hơn phải tiêm. Methotrexat có thể tiêm bắp, tĩnh mạch, động mạch hoặc trong ống tủy sống. Liều lượng thường được tính theo mét vuông diện tích cơ thể (m²).

Acid folinic được dùng kèm với liệu pháp chống ung thư bằng methotrexat liều cao để giảm độc tính của methotrexat (giải cứu bằng acid folinic, giải cứu bằng calci leucovorin). Acid folinic được dùng sau một khoảng thời gian thích hợp, thường tới 24 giờ, để metrothexat thể hiện hiệu quả chống ung thư. Vì vậy liều của acid folinic phải phù hợp với phác đồ methotrexat và khả năng thanh thải thuốc chống ung thư của người bệnh. Nhìn chung, liều của acid folinic có thể dùng tới 120 mg trong 12 đến 24 giờ bằng cách tiêm bắp, tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Sau đó cứ 6 giờ một lần dùng 12 đến 15 mg acid folinic tiêm bắp hoặc uống 15 mg thuốc này cho tới 48 giờ sau.

Với những liều methotrexat dưới 100 mg, thì uống acid folinic 15 mg cứ 6 giờ một lần trong 48 ± 72 giờ. Ðể tránh thuốc kết tủa ở thận, phải kiềm hóa nước tiểu và phải đưa nước vào cơ thể người bệnh ít nhất 3 lít trong 24 giờ..

Khi bạch cầu giảm trong máu, cần tạm thời ngừng methotrexat. Liệu pháp liều cao được định nghĩa khi liều ở mức 1000 mg và cao hơn. Với cách điều trị như vậy, liều lượng được chọn theo người bệnh và thay đổi theo từng người bệnh.

Ung thư nhau và các bệnh lá nuôi tương tự: Methotrexat uống hoặc tiêm bắp với liều từ 15 đến 30 mg mỗi ngày trong mỗi đợt 5 ngày. Những đợt này thường được lặp lại từ 3 đến 5 lần nếu cần thiết, với thời gian nghỉ giữa các đợt là một tuần hoặc hơn để cho các triệu chứng độc giảm bớt. Sau khi nồng độ gonadotropin nhau thai người (HCG) đã bình thường hóa, thì nên dùng 1 hoặc 2 đợt nữa.

Bệnh bạch cầu lympho cấp:

Liều cảm ứng: Uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch theo mét vuông diện tích cơ thể mỗi ngày, hoặc phối hợp với prednison hoặc các thuốc khác.

Liều duy trì: Uống hoặc tiêm bắp 30 mg/m² mỗi tuần chia làm 2 lần hoặc tiêm tĩnh mạch 2,5 mg (base) cho mỗi kg thể trọng cứ 14 ngày một lần.

Bệnh bạch cầu tủy cấp: Methotrexat là một thuốc trong phối hợp thông thường (POMP) {Prednison, oncovin, methotrexat, 6 - MP} để điều trị ban đầu. Ðể củng cố giai đoạn bệnh thoái lui, có thể dùng methotrexat liều cao như trong điều trị bệnh bạch cầu lymphô cấp. Trong thời gian điều trị duy trì, thường cần phải điều trị methotrexat tiêm vào ống tủy sống để dự phòng biến chứng hệ thần kinh trung ương. Phổ biến điều trị duy trì bằng phối hợp POMP. Ðể tiêm vào ống tủy sống, dùng dung dịch methotrexat 1 mg/ml không chứa chất bảo quản. Không được dùng dung dịch methotrexat có chất bảo quản để tiêm vào ống tủy sống.

Lymphom không phải Hodgkin: Ban đầu có thể điều trị methotrexat liều cao và dự phòng biến chứng hệ thần kinh trung ương bằng tiêm trong ống tủy sống. Có thể dùng cùng phác đồ điều trị bệnh bạch cầu lymphô cấp để điều trị củng cố trong giai đoạn bệnh thoái lui. Trong thời gian điều trị duy trì, có thể dùng một vài đợt dùng một liều cao duy nhất (3000 - 12000 mg/m²).

Bệnh Hodgkin: Có chỉ định dự phòng biến chứng hệ thần kinh trung ương băng methotrexat ở người bệnh trẻ tuổi.

Lymphom Burkitt:

Giai đoạn I - II: Uống từ 10 đến 15 mg methotrexat mỗi ngày, trong từ 4 đến 8 ngày. Một đợt lặp lại nhiều lần, với khoảng cách nghỉ 7 10 ngày giữa các đợt.

Giai đoạn III: Uống methotrexat giống như ở giai đoạn I - II phối hợp với các thuốc khác.

Lymphosarcom (giai đoạn III).

Uống từ 0,625 mg đến 2,5 mg cho 1 kg thể trọng mỗi ngày.

Sarcom xương:

Tiêm tĩnh mạch (trong 4 giờ) 12 g (base) methotrexat cho một m² diện tích cơ thể, tiếp sau là giải cứu bằng acid folinic (thường là uống 15 mg acid folinic cứ 6 giờ một lần, dùng 6 liều, bắt đầu từ 24 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat, vào các tuần 4, 5, 6, 7, 11, 16, 29, 30, 44 và sau phẫu thuật theo một phác đồ hóa trị liệu phối hợp trong đó có doxorubicin, cisplatin, bleomycin, cyclophosphamid và dactinomycin. Nếu cần thiết, liều có thể tăng lên tới 15 g (base) methotrexat/m² để đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 1 x 10 ^{- 3}/lít.

Ung thư vú: Methotrexat là một thành phần trong phác đồ CMF (cyclophosphamid, methotrexat, 5 - fluorouracil), trong đó liều methotrexat thường dùng tiêm tĩnh mạch 40 mg tiêm vào ngày 1 và ngày 8. Ðiều trị được lặp lại, cách nhau 3 tuần.

Ung thư phổi: Methotrexat có một vị trí trong điều trị carcinom tuyến, ung thư dạng biểu bì, và carcinom tế bào nhỏ không biệt hóa. Ðối với 2 loại ung thư sau, methotrexat được dùng đơn độc với liều 50 mg tiêm tĩnh mạch hai tuần 1 lần.

Ung thư biểu bì mô tế bào lát (carcinom tế bào lát) (ung thư đầu và cổ):

Methotrexat dùng cho người không thể điều trị phẫu thuật và/hoặc liệu pháp phóng xạ, có thể cho tiêm tĩnh mạch mỗi tuần 200 mg/m², tiếp theo dùng 5 - fluorouracil. Ở người bệnh có đáp ứng, khoảng cách cho thuốc có thể cùng với thời gian tăng lên 2 tuần.

Ung thư bàng quang: Ðối với ung thư bàng quang muộn hoặc di căn, có thể cho methotrexat với liều duy nhất 40 - 100 mg/m² tiêm tĩnh mạch, hai tuần 1 lần. Liều trên 100 mg methotrexat cần phải bổ sung thêm acid folinic.

Ðiều trị bệnh bạch cầu màng não:

Liều methotrexat tiêm trong ống tủy sống:

Methotrexat tiêm trong ống tủy sống được hấp thu toàn phần và có thể gây độc toàn thân. Vì lẽ đó phải giảm liều tiêm methotrexat tĩnh mạch hoặc đôi khi tránh dùng. Nồng độ đúng là 1 mg/ml; như vậy 2 ml dung dịch tiêm (nồng độ 2,5 mg/ml) pha với 3 ml dung dịch muối đẳng trương (chú ý không có chất bảo quản thêm vào).

Ðể điều trị lặp lại, tiêm trong ống tủy, cách nhau ít nhất 7 ngày. Phải tiếp tục điều trị cho tới khi số lượng tế bào (trong dịch não tủy) trở lại bình thường, và sau đó cho thêm 1 liều nữa.

Ðể dự phòng, thay đổi khoảng cách điều trị và cần tham khảo tài liệu thêm.

Bệnh vảy nến, viêm khớp vảy nến:

Uống: Ban đầu mỗi tuần uống 3 lần từ 2,5 - 5 mg, cách nhau 12 giờ/lần. Nếu cần, có thể tăng 2,5 mg mỗi tuần, cho tới tối đa 20 mg mỗi tuần.

Hoặc: Ban đầu 10 mg mỗi tuần 1 lần, nếu cần có thể tăng tới 25 mg mỗi tuần 1 lần.

Hoặc tiêm bắp hay tĩnh mạch: Ban đầu 10 mg (base) mỗi tuần một lần, liều có thể tăng nếu cần tới 25 mg (base) mỗi tuần 1 lần.

Phác đồ điều trị hàng tuần ít độc cho gan hơn là điều trị hàng ngày.

Viêm khớp dạng thấp: Uống 7,5 mg mỗi tuần 1 lần.

Chú giải: Trong điều trị bệnh vảy nến và viêm khớp dạng thấp, người bệnh cần được thông báo về nguy cơ điều trị methotrexat và phải được thầy thuốc có kinh nghiệm giám sát liên tục. Trước khi bắt đầu điều trị duy trì, có thể cho một liều duy nhất 2,5 mg để làm test đối với phản ứng không mong muốn đặc ứng. Phân tích, đếm số lượng tất cả huyết cầu sau 1 tuần điều trị, và sau đó mỗi tháng 1 lần.

Làm sinh thiết gan sau tổng liều tích lũy 2 g, và sau đó, cách 6 - 18 tháng 1 lần sinh thiết lại. Phải chụp X quang phổi trước khi điều trị methotrexat và khi có nghi ngờ tổn thương phổi do methotrexat. Có thể duy trì điều trị với thuốc chống viêm không steroid và/hoặc steroid liều thấp, nhưng phải hết sức chú ý và thận trọng. Có thể giảm dần steroid khi người bệnh đáp ứng với methotrexat.

Không dùng phối hợp methotrexat với các thuốc: thuốc chống viêm không steroid như azapropazon, diclophenac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, naproxen, probenecid, các dẫn chất salicylat và pyrimethamin, vaccin.

Các thuốc khi dùng đồng thời với methotrexat cần điều chỉnh liều gồm: mercaptopurin, penicilin, theophylin.

Các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phổ rộng không hấp thu (qua đường tiêu hóa) có thể làm giảm sự hấp thu và chuyển hóa của methotrexat.

Ðiều trị với trimethoprim/sulfamethoxazol sau khi điều trị methotrexat trong một số trường hợp có thể gây thiếu toàn thể huyết cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ ở một vài người bệnh. Ðiều trị acid folinic có thể làm giảm nguy cơ phản ứng có hại này của methotrexat.

Dung dịch methotrexat pha loãng giữ được 90% tác dụng khi bảo quản ở nhiệt độ 21 - 25^oC trong 24 giờ. Tuy nhiên chỉ nên pha loãng dung dịch không có chất bảo quản trước khi dùng và bỏ đi phần không dùng đến. Dung dịch pha loãng với nước tiêm có chất kìm khuẩn có methylparaben, paraben hoặc cồn benzylic có độ ổn định 4 tuần ở 25^oC.

Methotrexat pha loãng bị ánh sáng phân hủy khi để ở nơi sáng, mặc dù có báo cáo là những thành phẩm không pha loãng bị ánh sáng phân hủy không đáng kể. Ion carbonat xúc tác cho phản ứng này, cần tránh pha trộn.

Bảo quản thuốc tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 15 - 30^oC.

Có thể pha loãng tiếp thuốc tiêm methotrexat natri với các dung dịch tiêm không có chất bảo quản như natri clorid 0,9%; glucose 5%. Methotrexat natri tương kỵ với cytarabin, fluorouracil và prednisolon, natri phosphat.

Biểu hiện: Loét niêm mạc miệng thường là dấu hiệu sớm của nhiễm độc, nhưng một số người bệnh bị ức chế tủy xương trước hoặc cùng với loét miệng.

Xử trí: Dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt, trong giờ đầu tiên, không được tiêm leucovorin vào ống tủy sống. Leucovorin dùng chậm sau 1 giờ ít có tác dụng. Liều leucovorin thường bằng hoặc cao hơn liều methotrexat đã dùng. Khi dùng methotrexat liều cao hoặc quá liều, có thể dùng leucovorin truyền tĩnh mạch tới liều 75 mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12 mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần. Nếu tiêm vào ống tủy sống quá liều thì cần dùng liệu pháp hỗ trợ toàn thân bao gồm liều cao leucovorin, kiềm hóa nước tiểu, dẫn lưu dịch não tủy nhanh, truyền dịch não thất tủy sống.

Nguồn: Dược Thư 2002