Metronidazole

Tên thuốc gốc (Hoạt chất): Metronidazole.

Loại thuốc: Thuốc kháng khuẩn, thuốc chống động vật nguyên sinh.

Mã ATC: A01AB17, D06BX01, G01AF01, J01XD01, P01AB01

Dạng thuốc và hàm lượng: 

• Viên nén 250 mg, 500 mg; thuốc đạn trực tràng 500 mg, 1 000 mg; thuốc trứng 500 mg.
• Hỗn dịch: 40 mg/ml; 
• Dạng gel dùng tại chỗ: Tuýp 30 g (750 mg/100 g gel). 
• Dung dịch truyền tĩnh mạch: Lọ 500 mg metronidazol/100 ml, pha trong dung dịch đệm đẳng trương hoặc có thêm manitol.

Dược lực học

Metronidazole là một dẫn chất 5-nitroimidazole, có phổ hoạt tính rộng trên động vật nguyên sinh như amip, Giardia và vi khuẩn kị khí. 

Cơ chế tác dụng của metronidazole còn chưa thật rõ. Trong tế bào vi khuẩn hoặc động vật nguyên sinh, nhóm 5-nitro của thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA làm ngừng quá trình sao chép, cuối cùng làm tế bào bị chết. Nghiên cứu in vitro cho thấy một vài yếu tố ảnh hưởng tương đối tới độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc đặc biệt là điều kiện yếm khí của môi trường nuôi cấy. Sự tương tác giữa các vi khuẩn và metronidazole cũng đã thấy mô tả, như metronidazole có thể ức chế E. coli khi có mặt B. fragilis và tăng tỷ lệ diệt khuẩn với B. fragilis khi môi trường có E. coli.

Metronidazole có tác dụng chống viêm với cơ chế hiện chưa rõ. Phổ tác dụng: Nói chung, metronidazole có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn kỵ khí và nhiều loại động vật nguyên sinh. Thuốc cũng có độc với cả các tế bào thiếu oxy hoặc giảm tiêu thụ oxy. Metronidazole không có tác dụng với nấm, virus và hầu hết các vi khuẩn hiếu khí và vi khuẩn kỵ khí không bắt buộc (tùy ý). Với vi khuẩn: In vitro, metronidazole có tác dụng với nhiều loại vi khuẩn gram âm kỵ khí như Bacteroides fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. oreolyticus, B. vulgaris, Porphyromonas asaccharolytic, P. gingivalis, Prevotella bivia, P. disiens, P. intermedia, Fusobacterium và Veillonella; Một số chủng Mobiluncus; Thuốc cũng có tác dụng trên một số chủng kỵ khí gram dương như Clostridium, C. difficile, C. perfringens, Eubacterium, Peptococus, và Peptostreptococus. 

Hầu hết các chủng Gardnerella vaginalis chỉ nhạy cảm với metronidazole ở nồng độ cao. Tuy nhiên, chất chuyển hóa 2-hydroxy của metronidazole có tác dụng trên vi khuẩn này gấp khoảng 4 - 8 lần so với metronidazole, và do vậy thuốc có tác dụng in vivo. Metronidazole có tác dụng hạn chế trên Lactobacillus hoặc các vi khuẩn hiếu khí khác phân lập từ âm đạo. 

In vitro, Nồng độ tối thiểu ức chế 90% (MIC90) các chủng vi khuẩn kỵ khí Gram âm và dương nhạy cảm khoảng 0,125 - 6,25 microgam/ml. Nghiên cứu cho thấy nếu nồng độ ức chế tối thiểu của thuốc vào khoảng ≤ 8 microgam/ml, thì được coi là nhạy cảm với metronidazole, và nếu nồng độ đó ≥ 32 microgam/ml thì xem như vi khuẩn đã kháng thuốc. 

Với động vật nguyên sinh: Metronidazole có tác dụng với Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia và Balantidium coli. In vitro, hầu hết các chủng E. histolytica và T. vaginalis bị ức chế ở nồng độ thấp hơn 3 microgam/ml và hầu hết các chủng G. lamblia bị ức chế ở nồng độ khoảng từ 0,8 - 32 microgam/ml. 

Kháng thuốc: Đã có báo cáo có tới 70 - 75% chủng Actinomyces spp. và Propionibacterium, Lactobacillus kháng metronidazole. Kháng chéo với các nitroimidazole khác như tinidazole cũng đã xảy ra. Kháng thuốc tự nhiên và mắc phải ở một số chủng Trichomonas vaginalis cũng đã thấy thông báo. Mặc dù chưa rõ về mức độ quan trọng trên lâm sàng, nhưng nghiên cứu in vitro cho thấy một số chủng phân lập T. vaginalis giảm nhạy cảm với metronidazole cũng giảm nhạy cảm với tinidazole. Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MLC) của tinidazole với chủng này thấp hơn so với của metronidazole. Một số trường hợp kháng thuốc hiếm gặp hơn đã thấy báo cáo với Bacteroides fragilis và các vi khuẩn kỵ khí khi điều trị dài ngày. Nghiên cứu cho thấy các chủng kháng metronidazole chứa ít ferredoxin, một protein có tác dụng xúc tác khử hóa metronidazole có trong các chủng này. Có lẽ vì ferredoxin giảm nhưng không mất hoàn toàn nên trường hợp các chủng vi khuẩn kháng thuốc vẫn có thể đáp ứng khi dùng metronidazole liều cao và kéo dài. 

Khi dùng metronidazole đơn độc để điều trị Campylobacter hoặc Helicobacter pylori thì kháng thuốc phát triển khá nhanh. Do vậy, khi bị nhiễm cả vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, phải phối hợp metronidazole với các thuốc kháng khuẩn khác 

Dược động học

Metronidazole thường hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Khoảng 80% liều được hấp thu từ đường tiêu hóa. Sau khi uống liều đơn 500 mg dạng thuốc qui ước, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 11,5 - 13 microgam/ml trong vòng 1 - 3 giờ. Có sự tương quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết tương trong khoảng liều từ 200 - 2 000 mg. Dùng liều 750 mg dạng kéo dài trong 7 ngày liên tiếp, nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái cân bằng đạt được khoảng 12,5 microgam/ml và duy trì trong khoảng 6 - 8 giờ sau khi uống thuốc trong tình trạng đói, và đạt nồng độ cao hơn 19,4 microgam/ml, duy trì khoảng 4,6 giờ sau khi uống thuốc trong tình trạng không đói. Khi dùng liều khởi đầu 15 mg/kg tiêm truyền trong 1 giờ, sau đó truyền 7,5 mg/kg, 6 giờ một liều thì nồng độ đỉnh huyết tương đạt được ở trạng thái cân bằng khoảng 26 microgam/ml. Dược động học của metronidazole khi dùng tại chỗ (dưới dạng đặt) khác nhiều so với khi dùng toàn thân (đường tiêm hoặc uống). Liều đơn 5 g gel (37,5 mg metronidazol) đặt vào âm đạo, nồng độ metronidazol trung bình trong huyết tương đạt được 237 nanogam/ml (từ 152 - 368 nanogam/ml) trong khoảng 6 - 12 giờ sau khi đặt, bằng khoảng 2% nồng độ đỉnh huyết tương khi uống liều đơn 500 mg. Diện tích dưới đường cong (AUC) khi dùng dạng thuốc đặt xấp xỉ bằng 50% khi dùng đường uống sau khi cân bằng liều. 

Metronidazole phân bố tốt vào các mô và dịch cơ thể, kể cả xương, mật, nước bọt, dịch ối, dịch màng bụng, dịch tiết sinh dục, dịch não tủy và hồng cầu. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được xấp xỉ 43% nồng độ trong huyết tương trong trường hợp màng não không bị viêm, và tương đương khi bị viêm. Thuốc có thể qua nhau thai và vào sữa với nồng độ xấp xỉ nồng độ trong huyết tương. Khoảng dưới 20 % thuốc liên kết với protein huyết tương. 

Khoảng 30 - 60% liều metronidazole dùng đường uống hoặc tiêm chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và glucuronid. Chất chuyển hóa 2-hydroxy cũng có tác dụng dược lý trên vi khuẩn và động vật nguyên sinh. 

Ở người có chức năng gan, thận bình thường, nửa đời thải trừ trung bình của metronidazole trong huyết tương khoảng 6 - 8 giờ và chất chuyển hóa hydroxy khoảng 9,5 - 19,2 giờ. Nửa đời thải trừ không bị ảnh hưởng khi suy giảm chức năng thận, có thể bị kéo dài khi bị suy giảm chức năng gan (có thể tới 10,3 - 29,5 giờ). Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và dưới 10% dưới dạng chưa chuyển hóa. Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân. Có thể loại metronidazole ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu, nhưng kém hiệu quả khi thẩm phân màng bụng.

Điều trị nhiễm amip: Metronidazole dùng đường uống để điều trị các thể nhiễm amip cấp ở đường ruột và áp xe gan do amip gây ra bởi Entamoeba histolytica. Thuốc không được khuyên dùng cho trường hợp người bệnh có kén amip không có triệu chứng bệnh do tác dụng của metronidazole hạn chế với E. histolytica ở trong kén. Với trường hợp này, phải điều trị với các thuốc có khả năng diệt amip trong kén như iodoquinol, paromomycin hoặc diloxanide furoat. Điều trị các trường hợp nhiễm vi khuẩn kỵ khí và vi khuẩn hiếu khí - kỵ khí hỗn hợp: Dùng đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch điều trị các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn trong ổ bụng (viêm màng bụng, áp xe ổ bụng, viêm màng trong tử cung, viêm vòi buồng trứng và nhiễm khuẩn âm đạo sau phẫu thuật), nhiễm khuẩn da và cấu trúc da, nhiễm khuẩn ở xương, khớp, đường hô hấp dưới (bao gồm viêm phổi, viêm màng phổi mủ, áp xe phổi); nhiễm khuẩn hệ não tủy (bao gồm viêm màng não và áp xe não), nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm. Metronidazole có hiệu quả trong trường hợp nhiễm B. fragilis mà không đáp ứng với clindamycin, cloramphenicol hoặc penicillin. Vì metronidazole không có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn hiếu khí, nên trước và trong khi điều trị, cần nuôi cấy để xác định độ nhạy cảm. Cần thiết phải phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn hỗn hợp, ví dụ phối hợp cefepim trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng do Escherichia coli, các Streptococci viridans, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter hoặc Bacteroides fragilis; phối hợp ciprofloxacin trong nhiễm khuẩn ổ bụng gây ra bởi E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae hoặc B. fragilis. 

Viêm cổ tử cung, âm đạo do nhiễm khuẩn: Dùng dạng thuốc uống hoặc dạng đặt âm đạo khi viêm âm đạo do Haemophillus, Gardrenella, Corynebacterium, viêm âm đạo không xác định hoặc do các vi khuẩn kỵ khí. 

Bệnh trùng roi do nhiễm Trichomonas vaginalis cho cả phụ nữ và nam giới. Dùng dạng thuốc uống, đặt tại chỗ hoặc kết hợp cả hai. Tuy nhiên đã có hiện tượng kháng thuốc, nên có thể phải điều trị với liều cao hơn và trong thời gian dài hơn. 

Viêm ruột, ỉa chảy do Clostridium difficile. Chỉ nên dùng vancomycin cho những trường hợp bệnh nặng. 

Nhiễm Giardia ở người lớn và trẻ em. 

Viêm lợi hoại tử loét cấp, viêm lợi quanh chân răng và các nhiễm khuẩn khác ở răng do vi khuẩn kị khí. 

Nhiễm Dientamoeba fragilis, có thể phối hợp với một số thuốc khác. 

Nhiễm Blastocystis hominis. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của B. hominis trong các bệnh lý đường tiêu hóa chưa được rõ ràng, cần phải xem xét thêm với các nguyên nhân gây bệnh khác, và metronidazol có thể bị kháng. 

Bệnh do giun rồng gây ra bởi Dracunculus medinensis. 

Bệnh Crohn thể hoạt động ở kết tràng, trực tràng. 

Viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter pylori (phối hợp với một số thuốc khác).

Viêm tiết niệu không do lậu cầu: Phối hợp với azithromycin điều trị khi bệnh nhân bị viêm kéo dài hoặc tái phát, hoặc không được điều trị ngay từ đầu với azithromycin. 

Phối hợp trong điều trị viêm chậu hông, dạng thuốc uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. 

Có tiền sử quá mẫn với metronidazole hoặc các dẫn chất nitroimidazole khác. 

Metronidazole có tác dụng ức chế alcol dehydrogenase và các enzyme oxy hóa alcol khác. Thuốc có phản ứng nhẹ kiểu disulfiram như nóng bừng mặt, nhức đầu, buồn nôn, nôn, co cứng bụng và ra mồ hôi. Cần theo dõi và không dùng rượu và các chế phẩm có cồn khi uống thuốc. 

Dùng liều cao điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí và điều trị bệnh do amip và do Giardia có thể gây rối loạn máu và các bệnh thần kinh thể hoạt động. 

An toàn khi sử dụng metronidazole dạng tiêm trên trẻ em chưa được xác định cho bất kỳ chỉ định nào; dùng thuốc dạng uống (trừ trường hợp điều trị amip) cho trẻ em cũng cần thận trọng. 

Thận trọng khi dùng thuốc cho người cao tuổi vì chức năng gan đã bị suy giảm. 

Nghiên cứu cho thấy metronidazole gây đột biến gen in vitro và và tăng đáng kể tỷ lệ khối u ở gan trên chuột nhắt trắng khi dùng liều cao dài ngày. Do vậy, cần thận trọng và chỉ nên dùng metronidazole liều cao, điều trị dài ngày khi cần thiết điều trị những bệnh nghiêm trọng, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra. 

Uống metronidazole có thể bị nhiễm nấm Candida ở miệng, âm đạo hoặc ruột. Nếu có bội nhiễm, phải điều trị thích hợp. 

Metronidazole có hấp thụ tử ngoại cao ở khoảng bước sóng xác định nicotinamid-adenin-dinucleotid (NADH). Do vậy, kết quả xét nghiệm men gan (ALT, AST, hexokinase glucose, lactate dehydrogenase, triglyceride) có thể bị ảnh hưởng nên cần lưu ý và xem xét. 

Thời kỳ mang thai

Metronidazole qua hàng rào nhau thai khá nhanh, nồng độ thuốc ở cuống nhau thai và huyết tương mẹ tương tự nhau. Mặc dù hàng nghìn người mang thai đã dùng thuốc, nhưng chưa thấy có thông báo về việc gây quái thai. Tuy nhiên cũng có một số nghiên cứu đã thông báo nguy cơ sinh quái thai tăng khi dùng thuốc vào 3 tháng đầu của thai kỳ. 

Metronidazole hiện đang được một số nhà nghiên cứu khuyên dùng để điều trị viêm âm đạo do vi khuẩn ở những phụ nữ mang thai có nguy cơ cao đối với sinh non, như một chiến lược để giảm nguy cơ này (đánh giá của Joesoef 1999). Tuy nhiên, những nghiên cứu khác lại không nhận thấy sự cải thiện về tỷ lệ mắc bệnh sinh non (Shennan 2006, Andrews 2003, Klebanoff 2001). Sau khi dùng đường uống và tiêm tĩnh mạch, nồng độ cao tới mức những chất đó ở người mẹ đạt được ở phôi thai/thai nhi. Sự hấp thu toàn thân đáng kể xảy ra sau khi bôi qua đường âm đạo, khiến thai nhi bị phơi nhiễm Đặc tính dược động học của metronidazole không thay đổi sau các thời điểm khác nhau được đánh giá trong thai kỳ và không khác nhau ở những bệnh nhân không mang thai (Wang 2011).

Giống như tất cả các nitroimidazole, metronidazole thể hiện tác dụng thực nghiệm khả năng gây đột biến và gây ung thư (do Dobias 1994 đánh giá) chưa được xác nhận ở người. Một cuộc điều tra kéo dài hơn 20 năm không cho thấy bất kỳ dấu hiệu nào về việc tăng nguy cơ ung thư khi metronidazole đã được sử dụng (Beard 1988). Trên cơ sở hơn 3.000 trường hợp mang thai được phân tích, có thể khẳng định rằng metronidazole không có khả năng gây quái thai ở người (ví dụ Koss 2012, Diav-Citrin 2001, Czeizel 1998). Đề xuất từ Cơ quan đăng ký dị tật Hungary về mối liên hệ giữa liệu pháp âm đạo với metronidazole và miconazole trong tháng thứ hai và thứ ba, và sự gia tăng sự xuất hiện của syndactylies và hexadactylies chưa được xác nhận của các nhà nghiên cứu khác (Kazy 2005a). 

AU TGA thai kỳ loại B2: Các loại thuốc chỉ được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mà không làm tăng tần suất dị tật hoặc các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp khác lên thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật không đầy đủ hoặc có thể còn thiếu, nhưng dữ liệu hiện có cho thấy không có bằng chứng về sự gia tăng tổn thương bào thai.

Do đó không nên dùng trong thời gian đầu khi mang thai, trừ khi bắt buộc phải dùng và cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ có hại. 

Thời kỳ cho con bú

Metronidazole đi vào sữa mẹ và cũng được phát hiện trong sữa mẹ trẻ sơ sinh. Hai đến 4 giờ sau khi uống một liều duy nhất 2 g đối với bệnh trichomonas, tối đa 46mg/L được đo trong sữa. Nếu các chất chuyển hóa có hoạt tính trong sữa được bao gồm, trung bình là 12% và tối đa là 20% liều điều trị liên quan đến cân nặng của trẻ được tính là 15 mg/kg/ngày dành cho trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoàn toàn. Metronidazole và chất chuyển hóa của nó là hydroxymetronidazole được phát hiện trong huyết tương của trẻ bú sữa mẹ với nồng độ 2 mg/L. Kết quả có thể so sánh được tìm thấy với liệu trình 9 ngày liều 1.200 mg/ngày (Passmore 1988, Heisterberg 1983, Erickson 1981). Thời gian bán hủy của metronidazole kéo dài đáng kể ở trẻ sơ sinh, người lớn lên đến 10 giờ, thậm chí lên tới 74 giờ đối với trẻ sinh non. Độc tính cụ thể qua sữa mẹ chưa được mô tả trong số 60 cặp mẹ con được xuất bản nghiên cứu cho đến nay. Metronidazole được sử dụng trong điều trị ngay cả với trẻ sinh non (ví dụ như viêm ruột hoại tử) và nói chung được dung nạp tốt.

Vẫn chưa có bất kỳ dấu hiệu nào cho thấy tác dụng gây đột biến và gây ung thư của metronidazole được quan sát thực nghiệm ở động vật và xảy ra ở con người.

Nên ngừng cho trẻ bú khi điều trị bằng metronidazol.

Tác dụng không mong muốn thường phụ thuộc vào liều dùng. Khi dùng liều cao và lâu dài sẽ làm tăng tác dụng bất lợi. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi uống metronidazole là buồn nôn, nhức đầu, chán ăn, khô miệng, có vị kim loại rất khó chịu; một số phản ứng khác như nôn, ỉa chảy, đau thượng vị, đau bụng, táo bón. Các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa xảy ra khoảng 5 - 25%. 

Thường gặp, ADR > 1/100 

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng, ỉa chảy, có vị kim loại khó chịu. 

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 

• Máu: Giảm bạch cầu. 

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000 

• Máu: Mất bạch cầu hạt. 
• TKTW: Cơn động kinh, bệnh đa dây thần kinh ngoại vi, nhức đầu. 
• Da: Phồng rộp da, ban da, ngứa. 
• Tiết niệu: Nước tiểu sẫm màu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

• Ngừng điều trị khi bị chóng mặt, lú lẫn, mất điều hòa. 
• Kiểm tra công thức bạch cầu ở người bị rối loạn tạo máu hoặc điều trị liều cao và kéo dài. 
• Giảm liều ở người suy gan nặng. 
• Điều trị triệu chứng nếu các phản ứng không thể kiểm soát

Tương tác thuốc - thuốc:

Với các thuốc chống đông coumarin: Metronidazole dùng đường uống hoặc tiêm có thể gây tăng tác dụng các thuốc chống đông máu dạng uống, đặc biệt warfarin làm kéo dài thời gian prothrombin, vì vậy tránh dùng đồng thời hoặc phải theo dõi thời gian prothrombin hoặc điều chỉnh liều các thuốc chống đông nếu cần. 

Phenobarbital: Dùng đồng thời metronidazole và phenobarbital làm tăng chuyển hóa metronidazole nên thuốc thải trừ nhanh hơn. 

Lithi: Đã thấy báo cáo một số dấu hiệu độc của lithi khi dùng metronidazole cho những bệnh nhân đang điều trị lithi liều cao vì có thể gây tăng nồng độ lithi huyết thanh, do vậy cần thận trọng và theo dõi nồng độ lithi khi dùng đồng thời. 

Terfenadin và astemisol: Metronidazole có thể tương tác với terfenadine và astemisol khi dùng đồng thời làm tăng phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên tim mạch của các thuốc này như kéo dài khoảng QT, loạn nhịp, nhịp nhanh… Do vậy phải rất thận trọng và không nên dùng đồng thời các thuốc kháng histamin này cho bệnh nhân đang dùng các thuốc có cấu trúc nhóm itraconazole, ketoconazole, bao gồm cả metronidazol. 

Cimetidine ức chế sự chuyển hóa tại gan của metronidazole, làm tăng nửa đời thải trừ của metronidazole, dẫn đến tăng ADR, vì vậy cần cân nhắc khi sử dụng đồng thời.

Tương tác thuốc - bệnh:

Metronidazole ⇔ Viêm đại tràng (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Viêm đại tràng/Viêm ruột (Không nhiễm trùng)): Tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile (CDAD), trước đây là viêm đại tràng giả mạc, đã được báo cáo với hầu hết các loại thuốc kháng khuẩn và có thể dao động từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng gây tử vong. Thủ phạm phổ biến nhất bao gồm clindamycin và lincomycin. Liệu pháp kháng khuẩn làm thay đổi hệ vi sinh vật bình thường của đại tràng, dẫn đến sự phát triển quá mức của C difficile, loại vi khuẩn có độc tố A và B góp phần phát triển CDAD. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong tăng lên khi có các chủng C difficile sinh ra hypertoxin; những bệnh nhiễm trùng này có thể kháng lại liệu pháp kháng khuẩn và có thể phải cắt bỏ đại tràng. CDAD phải được xem xét ở tất cả các bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi sử dụng thuốc kháng sinh. Vì CDAD đã được báo cáo xảy ra hơn 2 tháng sau khi sử dụng thuốc kháng sinh nên cần phải hỏi bệnh sử cẩn thận. Nên thận trọng khi điều trị bằng thuốc kháng khuẩn phổ rộng và các thuốc khác có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa, đặc biệt là viêm đại tràng; Viêm đại tràng màng giả (thường có đặc điểm là tiêu chảy nặng, dai dẳng và đau bụng dữ dội, đôi khi có kèm theo máu và chất nhầy), nếu xảy ra, có thể nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân này và có thể liên quan đến các đợt bùng phát trong hoạt động của bệnh tiềm ẩn. Có thể cần phải ngừng sử dụng các loại thuốc kháng khuẩn không chống lại C difficile nếu nghi ngờ hoặc xác nhận CDAD. Nên bắt đầu quản lý chất lỏng và chất điện giải thích hợp, bổ sung protein, điều trị kháng khuẩn C difficile và đánh giá phẫu thuật theo chỉ định lâm sàng.

Metronidazole ⇔ Rối loạn máu (Nguy cơ tiềm ẩn lớn, độ tin cậy thấp. Điều kiện áp dụng: Tiền sử rối loạn tạo máu, Suy tủy xương/Số lượng bạch cầu thấp): Việc sử dụng metronidazole hiếm khi gây ra các tác dụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu nhẹ, thoáng qua, giảm tiểu cầu và bất sản tủy xương. Các nhà sản xuất khuyến cáo nên thận trọng khi điều trị bằng metronidazole ở những bệnh nhân có bằng chứng hoặc tiền sử rối loạn tạo máu, đồng thời phải thực hiện tổng số lượng bạch cầu và số lượng bạch cầu khác biệt trước và sau khi điều trị bằng các thuốc này, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị lặp đi lặp lại.

Metronidazole ⇔ Bệnh lý về thần kính (Mối nguy tiềm ẩn lớn, mức độ hợp lý vừa phải. Điều kiện áp dụng: Rối loạn thần kinh trung ương, Bệnh lý thần kinh ngoại biên): Việc sử dụng metronidazole có liên quan đến sự phát triển độc tính trên hệ thần kinh bao gồm co giật và bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan đến liều, sau này đặc trưng chủ yếu là tê hoặc dị cảm ở một chi. Bệnh lý thần kinh ngoại biên dai dẳng đã được báo cáo ở một số bệnh nhân được điều trị trong thời gian dài. Các tác dụng phụ về thần kinh khác bao gồm chóng mặt, mất phối hợp, mất điều hòa, lú lẫn, kích động, ảo giác và trầm cảm. Nên thận trọng khi điều trị bằng metronidazole ở những bệnh nhân có hoặc dễ bị co giật hoặc các bất thường khác của hệ thần kinh. Nên ngừng điều trị bằng metronidazole ngay nếu xảy ra rối loạn thần kinh.

Metronidazole ⇔ Lọc máu (Nguy cơ tiềm tàng vừa phải, độ tin cậy cao. Điều kiện áp dụng: chạy thận nhân tạo): Metronidazole và các chất chuyển hóa của nó được loại bỏ vừa phải bằng thẩm tách máu. Nên dùng liều sau khi thẩm tách hoặc dùng liều bổ sung sau khi thẩm phân.

Metronidazole ⇔ Bệnh gan (Nguy cơ tiềm tàng vừa phải, độ tin cậy cao): Metronidazole được chuyển hóa mạnh ở gan thành cả hợp chất có hoạt tính và không có hoạt tính. Độ thanh thải huyết tương của metronidazole có thể giảm và thời gian bán hủy kéo dài ở bệnh nhân suy chức năng gan. Điều trị bằng metronidazole nên được dùng thận trọng với liều lượng giảm ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nặng.

Metronidazole ⇔ Natri máu (Nguy cơ tiềm tàng vừa phải, độ tin cậy cao. Điều kiện áp dụng: Suy tim sung huyết, Tăng huyết áp, Giữ nước, Tăng natri máu): Flagyl IV RTU (nhãn hiệu metronidazole tiêm sẵn) chứa 14 mEq natri cho mỗi liều 500 mg metronidazole. Nên xem xét hàm lượng natri khi sử dụng sản phẩm này ở những bệnh nhân mắc các bệnh cần hạn chế natri, chẳng hạn như suy tim sung huyết, tăng huyết áp và giữ nước.

Metronidazole ⇔ Nghiện rượu (Nguy cơ tiềm ẩn vừa phải, mức độ hợp lý vừa phải) Nitroimidazole (ví dụ metronidazole, tinidazole, fexinidazole, secnidazole) có thể ức chế men rượu dehydrogenase và đôi khi gây ra phản ứng giống disulfiram ở những bệnh nhân uống rượu trong khi điều trị. Các triệu chứng có thể bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn, nhức đầu, đỏ bừng, phát ban, suy nhược, tiêu chảy, đau bụng, chóng mặt, đổ mồ hôi và hạ huyết áp. Bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh các sản phẩm có chứa cồn trong khi điều trị bằng nitroimidazole và trong ít nhất 48 giờ (fexinidazole, secnidazole) đến 72 giờ (metronidazole, tinidazole) sau liều cuối cùng. Nên thận trọng khi điều trị bằng nitroimidazole ở những bệnh nhân có xu hướng nghiện rượu cấp tính. Một liệu pháp thay thế có thể thích hợp.

Tương tác thuốc - thực phẩm: Sử dụng rượu hoặc các sản phẩm có chứa rượu trong khi điều trị bằng nitroimidazole có thể gây phản ứng giống disulfiram ở một số bệnh nhân. Đã có một vài báo cáo trường hợp liên quan đến metronidazole, mặc dù dữ liệu tổng thể không thuyết phục. Cơ chế được cho là ức chế aldehyd dehydrogenase (ALDH) của metronidazole theo cách tương tự như disulfiram. Sau khi uống rượu, sự ức chế ALDH dẫn đến tăng nồng độ acetaldehyde, sự tích tụ chất này có thể tạo ra phản ứng sinh lý khó chịu được gọi là 'phản ứng disulfiram'. Các triệu chứng bao gồm đỏ bừng, đau nhói ở đầu và cổ, nhức đầu nhói, khó thở, buồn nôn, nôn, đổ mồ hôi, khát nước, đau ngực, đánh trống ngực, khó thở, tăng thông khí, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, ngất, yếu, chóng mặt, mờ mắt và lú lẫn. Phản ứng nghiêm trọng có thể dẫn đến suy hô hấp, trụy tim mạch, rối loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết cấp tính, bất tỉnh, co giật và tử vong. Tuy nhiên, một số nhà điều tra đã đặt câu hỏi về đặc tính giống disulfiram của metronidazole. Một nghiên cứu không tìm thấy sự gia tăng acetaldehyde trong máu cũng như các dấu hiệu khách quan hay chủ quan của phản ứng giống disulfiram với ethanol ở sáu đối tượng được điều trị bằng metronidazole (200 mg ba lần một ngày trong 5 ngày) so với sáu đối tượng dùng giả dược. một số nhà điều tra đã đặt câu hỏi về đặc tính giống disulfiram của metronidazole. Một nghiên cứu không tìm thấy sự gia tăng acetaldehyde trong máu cũng như các dấu hiệu khách quan hay chủ quan của phản ứng giống disulfiram với ethanol ở sáu đối tượng được điều trị bằng metronidazole (200 mg ba lần một ngày trong 5 ngày) so với sáu đối tượng dùng giả dược. một số nhà điều tra đã đặt câu hỏi về đặc tính giống disulfiram của metronidazole. Một nghiên cứu không tìm thấy sự gia tăng acetaldehyde trong máu cũng như các dấu hiệu khách quan hay chủ quan của phản ứng giống disulfiram với ethanol ở sáu đối tượng được điều trị bằng metronidazole (200 mg ba lần một ngày trong 5 ngày) so với sáu đối tượng dùng giả dược. Vì thiếu bằng chứng rõ ràng về sự an toàn của việc sử dụng ethanol trong quá trình điều trị bằng nitroimidazole nên bệnh nhân cần được thông báo về khả năng tương tác. Việc tiêu thụ đồ uống có cồn và các sản phẩm có chứa propylene glycol bị chống chỉ định đặc biệt trong và ít nhất 3 ngày sau khi hoàn thành liệu pháp metronidazole và benznidazole theo ghi trên nhãn sản phẩm.

Cách dùng

Metronidazole có thể dùng uống dạng viên nén (cùng bữa hoặc sau lúc ăn) hoặc dạng dịch treo metronidazole benzoat (uống ít nhất 1 giờ trước khi ăn); dùng tại chỗ đặt âm đạo hoặc hậu môn; Tiêm truyền (dung dịch 5 mg/ml), tốc độ truyền 5ml/phút. 

Nếu thuốc tiêm ở dạng bột, pha theo hướng dẫn ghi trên nhãn. Nếu không có chỉ dẫn, pha với nước pha tiêm hoặc thuốc tiêm natri clorid 0,9% (4,4 ml cho 500 mg thuốc bột) để được dung dịch có chứa 100 mg/ml. Pha loãng tiếp với dịch truyền natri cloride 0,9%, dextrose 5% hoặc Ringer lactate để được dung dịch có chứa khoảng ≤ 8 mg/ml.   

Liều lượng

Liều metronidazole được tính quy đổi theo dạng base. 

Liều uống thường dùng cho người lớn 250mg/lần, 3 - 4 lần/ngày hoặc 500 mg/lần, 2 lần/ngày. Thời gian điều trị theo tình trạng và từng trường hợp bệnh, thường từ 5 - 10 ngày. 

Liều tiêm: Người lớn: Truyền tĩnh mạch 1,0 - 1,5g/ngày chia làm 2 - 3 lần. 

Trẻ em: Truyền tĩnh mạch 20 - 30 mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần. 

Chỉ nên dùng dạng tiêm truyền khi người bệnh không thể uống được thuốc. Khi người bệnh có thể uống được thuốc thì chuyển sang dùng dạng uống. 

Cần dùng thuốc theo đúng liều và thời gian chỉ định để đảm bảo hiệu quả điều trị. 

Điều trị nhiễm động vật nguyên sinh: 

Bệnh do Trichomonas: Uống một liều duy nhất 2g; hoặc 250mg/lần, 3 lần/ngày, dùng 7 ngày. Điều trị đồng thời cho cả đối tượng có quan hệ tình dục. Nếu bệnh chưa khỏi, cần thiết điều trị tiếp một đợt, liều 500mg/lần, 2 lần/ngày trong 7 - 14 ngày hoặc dùng một liều đơn 2 g tinidazol. 

Bệnh do amip: 

Lỵ amip cấp do E. histolytica: Có thể dùng đơn độc hoặc tốt hơn là phối hợp với iodoquinol hoặc với diloxanide furoate. Liều thường dùng cho người lớn là 750mg/lần, 3 lần/ngày dùng trong 5 - 10 ngày (thường phải dùng 10 ngày). 

Áp xe gan do amip: Người lớn 500 - 750 mg/lần, 3 lần/ngày, trong 5 - 10 ngày.

Đối với trẻ em liều thường dùng là 35 - 40 mg/kg/24 giờ, chia làm 3 lần, uống liền 5 - 10 ngày. 

Bệnh do Giardia: Người lớn: Uống 250 mg/lần, 3 lần/ngày trong 5 - 7 ngày hoặc uống một liều 2 g/ngày, dùng trong 3 ngày liên tiếp. Trẻ em: Uống 15 mg/kg/ngày, chia làm 3 lần, trong 5 - 10 ngày. 

Bệnh do giun rồng Dracunculus: Người lớn và trẻ em 25 mg/kg/ ngày, uống trong 10 ngày; liều cho trẻ em không được quá 750 mg/ ngày (dù trẻ trên 30 kg). 

Nhiễm Blastocystic hominis: 750mg/lần, 3 lần/ngày, dùng trong 10 ngày. 

Điều trị nhiễm vi khuẩn kỵ khí: Với hầu hết các nhiễm khuẩn kỵ khí, dùng liều khởi đầu 800mg, sau đó là 400mg/lần, 8 giờ một lần, dùng trong khoảng 7 ngày; Hoặc dùng liều 500mg/lần, 8 giờ một lần. Trường hợp không thể dùng đường uống, tiêm truyền tĩnh mạch 500 mg (dung dịch 5 mg/ml) với tốc độ 5 ml/phút, 8 giờ một lần; Hoặc đặt trực tràng 1g dạng thuốc đạn, 8 giờ một lần trong ít nhất 3 ngày, sau đó giảm 12 giờ đặt một lần. 

Hoặc dùng liều theo cân nặng: Uống 7,5 mg/kg/lần, 6 - 8 giờ một lần; Hoặc tiêm truyền tĩnh mạch 15 mg/kg sau đó 7,5 mg/kg/lần, 6 giờ truyền một liều.

Tổng liều tối đa theo bất kỳ đường dùng nào cũng không nên vượt quá 4g trong 24 giờ. Đợt điều trị 7 - 10 ngày. 

Viêm loét dạ dày tá tràng do H. pylori: 

Uống 500mg/lần, 3 lần mỗi ngày, có bismuth subsalicylate hoặc bismuth subcitrate keo và các kháng sinh khác như amoxicilin hoặc tetracyclin kết hợp với 1 thuốc ức chế bơm proton, đợt điều trị kéo dài 1 - 2 tuần. 

Phòng nhiễm khuẩn kị khí sau phẫu thuật: 

20 - 30mg/kg/ngày chia làm 3 lần. 

10 - 15 mg/kg, tiêm truyền trong 30 - 60 phút, hoàn thành 1 giờ trước khi phẫu thuật. Sau đó dùng 2 liều tiêm truyền tĩnh mạch 5 - 7,5 mg/kg vào khoảng 6 và 12 giờ sau liều đầu tiên. 

Điều chỉnh liều: 

Điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc người già khi cần thiết.

Triệu chứng quá liều

Đã thấy báo cáo trường hợp ngộ độc quá liều metronidazole khi uống một liều duy nhất 15 g. Triệu chứng bao gồm buồn nôn, nôn và mất điều hòa, bệnh lý thần kinh ngoại biên, động kinh. Ảnh hưởng độc trên thần kinh như co giật, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được báo cáo sau 5 tới 7 ngày dùng liều 6 - 10,4 g cách 2 ngày/lần.

Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

• Bảo quản ở nhiệt độ phòng, dưới 30 o C. Tránh ánh sáng. 
• Thuốc tiêm ở dạng dung dịch không để đông băng.

Nguồn tài liệu tham khảo:

• Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018 
• Drugs during Pregnancy and Lactation 2015 (2.6.20, 4.4.7: Nitroimidazole antibiotics)
• Metronidazole Use During Pregnancy | Drugs.com
• Metronidazole Interactions Checker - Drugs.com
• DailyMed - METRONIDAZOLE injection, solution
• Ketoconazole Disease Interactions - Drugs.com