Misoprostol

Dược lực học

Misoprostol là chất tổng hợp tương tự prostaglandin E₁, có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày và bảo vệ niêm mạc dạ dày.

Khi dùng với liều ngăn chặn tiết acid dạ dày, misoprostol có tác dụng lành vết loét dạ dày có hiệu quả như những thuốc đối kháng H₂; tuy nhiên, tác dụng giảm đau do loét và lành loét tá tràng của misoprostol không được chắc chắn. Hiện nay thuốc này được dùng chủ yếu để dự phòng loét thường xảy ra trong khi điều trị dài hạn thuốc chống viêm không steroid. Thuốc chống viêm không steroid ức chế tổng hợp prostaglandin, và sự thiếu hụt prostaglandin trong niêm mạc dạ dày có thể dẫn đến giảm tiết bicarbonat và dịch nhầy, và có thể góp phần vào thương tổn niêm mạc do những thuốc này gây nên. Misoprostol có thể làm tăng sản xuất bicarbonat và dịch nhầy, nhưng ở người dùng liều 200 microgam và cao hơn, cũng có tác dụng chống tiết. Do đó không rõ khả năng dự phòng loét dạ dày của misoprostol là kết quả của tác dụng chống tiết hay tác dụng bảo vệ niêm mạc, hoặc của cả hai tác dụng này.

Misoprostol gây giảm vừa phải nồng độ pepsin trong điều kiện cơ bản, nhưng không gây giảm khi kích thích bởi histamin. Thuốc không có tác dụng rõ rệt trên gastrin lúc đói hoặc sau bữa ăn.

Liều misoprostol từ 50 - 200 microgam ức chế tiết acid dạ dày cơ bản vào ban đêm và tiết acid do đáp ứng với nhiều tác nhân kích thích, gồm bữa ăn, histamin, pentagastrin và cà phê. Tác dụng rõ rệt vào lúc 30 phút sau khi uống và kéo dài ít nhất 3 giờ. Nói chung những tác dụng của liều 50 microgam yếu và ngắn hơn, và chỉ có liều 200 microgam là có tác dụng mạnh trên sự tiết ban đêm hoặc trên sự tiết do histamin và bữa ăn kích thích.

Dược động học

Misoprostol được hấp thụ nhiều và khử este nhanh thành misoprostol acid, chất có hoạt tính lâm sàng, và khác với hợp chất mẹ, có thể phát hiện thấy trong huyết tương. Misoprostol được hấp thụ nhanh sau khi uống với T_max (thời gian đạt nồng độ tối đa) của misoprostol acid là 12 3 phút và nửa đời tận cùng là 20 - 40 phút.

Nồng độ huyết tương của misoprostol acid thay đổi nhiều nhưng những trị số trung bình sau khi uống liều duy nhất cho thấy có mối liên quan tuyến tính với liều trong phạm vi từ 200 - 400 microgam. Không thấy có tích lũy misoprostol acid trong những nghiên cứu dùng nhiều liều; nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được trong vòng hai ngày. Nồng độ tối đa trong huyết tương của misoprostol acid giảm khi uống thuốc cùng với thức ăn, và khả dụng sinh học toàn phần của misoprostol acid giảm khi dùng đồng thời với thuốc kháng acid.

Sau khi uống misoprostol đánh dấu phóng xạ, khoảng 80% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong nước tiểu. Nghiên cứu dược động học ở người bệnh có những mức độ khác nhau về suy thận cho thấy: so với người bình thường, nửa đời, C_max (nồng độ tối đa) và AUC (diện tích dưới đường cong) tăng gần gấp đôi, nhưng không có sự tương quan rõ rệt giữa mức độ suy thận và AUC. Ở những đối tượng trên 64 tuổi, AUC đối với misoprostol acid tăng lên. Thông thường không có chỉ dẫn về điều chỉnh liều lượng đối với người bệnh cao tuổi hoặc suy thận, nhưng cần giảm liều khi người bệnh không dung nạp liều thông thường.

Misoprostol không ảnh hưởng đến những hệ thống enzym oxydase của gan (cytochrom P₄₅₀) ở động vật. Những nghiên cứu về sử dụng misoprostol đồng thời với một số thuốc chống viêm không steroid cho thấy không có tác dụng trên động học của những thuốc này.

Sự liên kết với protein huyết tương của misoprostol acid thấp hơn 90% và không phụ thuộc vào nồng độ trong phạm vi liều điều trị.

Misoprostol được chỉ định để dự phòng loét dạ dày - tá tràng do thuốc chống viêm không steroid, kể cả aspirin, ở những người bệnh có nguy cơ cao có biến chứng loét dạ dày, ví dụ, những người cao tuổi và người có bệnh gây suy nhược, và cả những người bệnh có nguy cơ cao loét dạ dày, ví dụ những người bệnh có bệnh sử loét.

Cần phải dùng misoprostol trong suốt thời gian điều trị thuốc chống viêm không steroid.

Misoprostol không có tác dụng đối với đau hoặc khó chịu dạ dày - ruột do sử dụng thuốc chống viêm không steroid.

Không được dùng misoprostol cho những người bệnh có tiền sử dị ứng với prostaglandin.

Misoprostol chống chỉ định đối với người mang thai vì nguy cơ gây sẩy thai.

Misoprostol chống chỉ định đối với người mang thai và không được dùng cho người có khả năng mang thai, trừ khi người bệnh cần phải được điều trị với thuốc chống viêm không steroid và có nguy cơ cao trong biến chứng loét dạ dày do sử dụng thuốc chống viêm không steroid, hoặc có nguy cơ cao phát triển loét dạ dày. Hãy khuyên những người có khả năng mang thai tránh có thai khi bắt đầu điều trị với misoprostol và họ phải dùng một biện pháp tránh thụ thai hữu hiệu trong thời gian dùng misoprostol.

Chưa xác định sự an toàn và hiệu lực của misoprostol ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Misoprostol có thể gây nguy hiểm cho thai nghén (có thể gây sẩy thai) và do đó gây tổn hại cho thai. Misoprostol có thể gây co bóp tử cung, chảy máu tử cung và sẩy thai. Sẩy thai do misoprostol gây nên có thể không hoàn toàn. Trong những nghiên cứu ở phụ nữ được gây sẩy thai theo ý muốn trong 3 tháng đầu, misoprostol gây sẩy thai một phần hoặc toàn bộ ở 11% đối tượng và làm tăng chảy máu tử cung ở 41% đối tượng.

Những tư liệu hiện có cho thấy misoprostol có khả năng sinh quái thai (nếu không sẩy thai), bằng cơ chế có thể có liên quan với sự phá vỡ hệ mạch ở thai.

Nếu một người mang thai trong khi uống misoprostol, cần phải ngừng dùng thuốc này và báo cho người bệnh biết về mối nguy hiểm có thể có đối với thai.

Misoprostol không chắc được bài tiết vào sữa mẹ vì thuốc này chuyển hóa nhanh trong cơ thể. Tuy nhiên, không biết chất chuyển hóa có hoạt tính (misoprostol acid) có vào sữa hay không. Do đó, không được dùng misoprostol cho người mẹ cho con bú vì misoprostol acid gây ỉa chảy ở trẻ nhỏ.

Misoprostol gây ỉa chảy tới 30% người bệnh ở liều điều trị uống, đó là ADR có thể gây hạn chế sử dụng thuốc này. Co cứng cơ bụng cũng có thể xảy ra.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh trung ương: Nhức đầu.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, táo bón.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Sinh dục - tiết niệu: Kích thích tử cung, chảy máu âm đạo.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Misoprostol có thể gây ỉa chảy, co cứng cơ bụng và/hoặc buồn nôn ở một số ít người. Ở phần lớn người bệnh, những vấn đề này phát triển trong vài tuần đầu điều trị và ngừng sau khoảng một tuần. Có thể làm giảm khả năng ỉa chảy bằng cách uống misoprostol cùng với thức ăn, vào lúc đi ngủ và tránh dùng cùng một lúc với các thuốc chống acid chứa magnesi.

Vì những tác dụng không mong muốn này thường từ nhẹ đến vừa và hết sau ít ngày, đa số người bệnh có thể tiếp tục dùng misoprostol. Trong trường hợp những tác dụng đó kéo dài (quá 8 ngày) hoặc ỉa chảy nặng, co cứng cơ và/hoặc buồn nôn, cần phải mời bác sĩ.

Liều misoprostol cho người lớn để dự phòng loét dạ dày do thuốc chống viêm không steroid là 200 microgam/lần, ngày 4 lần, uống cùng với thức ăn. Nếu không dung nạp liều này, thì có thể dùng liều 100 microgam. Phải dùng misoprostol trong suốt thời gian điều trị thuốc chống viêm không steroid. Phải uống misoprostol vào bữa ăn, và uống liều cuối cùng trong ngày vào lúc đi ngủ.

Thường không cần điều chỉnh liều đối với người bệnh suy thận và người cao tuổi, nhưng nếu người bệnh không dung nạp liều 200 microgam thì có thể giảm liều.

Không thấy misoprostol có ảnh hưởng đến tác dụng tốt của aspirin trên những biểu hiện và triệu chứng của bệnh viêm khớp dạng thấp. Misoprostol không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trên sự hấp thụ, nồng độ trong máu, và tác dụng kháng tiểu cầu ở liều điều trị của aspirin.

Misoprostol không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của diclofenac hoặc ibuprofen.

Bảo quản viên nén misoprostol ở nhiệt độ bằng hoặc thấp hơn 25^oC, ở nơi khô ráo.

Chưa xác định được liều độc của misoprostol ở người bệnh dung nạp được liều tích lũy tổng cộng mỗi ngày là 1600 microgam; chỉ có thông báo về triệu chứng khó chịu ở đường tiêu hóa.

Ở động vật, những tác dụng độc cấp tính là: Ỉa chảy, thương tổn dạ dày - ruột, hoại tử tim từng ổ, hoại tử gan, hoại tử tiểu quản thận, teo tinh hoàn, khó thở và suy giảm hệ thần kinh trung ương.

Những dấu hiệu lâm sàng có thể chỉ cho thấy sự quá liều là: Trạng thái an thần, run, co giật, khó thở, đau bụng, ỉa chảy, sốt, đánh trống ngực, giảm huyết áp, hoặc nhịp tim chậm. Ðiều trị triệu chứng bằng liệu pháp hỗ trợ.

Không biết misoprostol acid có thể thẩm tách được hay không. Không chắc liệu pháp thẩm tách sẽ thích hợp để điều trị quá liều.

Nguồn: Dược Thư 2002