Nifedipin

Dược lực học

Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud.

Cơ chế tác dụng của nifedipin là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào, bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào. Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy ở liều điều trị thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim.

Tác dụng chống tăng huyết áp

Nifedipin làm giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch do đó làm giảm sức cản ngoại vi và làm giảm huyết áp. Ðiều trị kéo dài sẽ làm giảm toàn bộ sức cản ngoại vi một cách ổn định. Thuốc ít ảnh hưởng đến nhịp tim và rất ít ảnh hưởng đến hiệu suất tim, kể cả khi nghỉ lẫn khi làm việc. Các chức năng sinh lý bình thường không bị ảnh hưởng. Huyết áp sẽ ổn định sau 4 - 6 tuần điều trị. Khi điều trị kéo dài, nifedipin còn làm giảm phì đại tâm thất trái. Ngoài ra, thuốc còn làm tăng thải natri và lợi tiểu, giảm tái hấp thu natri và nước ở ống thận nên làm giảm ứ muối và nước, nhưng không tăng thải kali. Nifedipin còn làm tăng lượng máu qua thận, tăng mức lọc cầu thận kể cả ở người có chức năng thận giảm.

Cho tới nay vẫn chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của nifedipin đến tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong ở các người bệnh tim mạch, tuy nhiên có thể dùng nifedipin riêng rẽ hoặc phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác như các thuốc chẹn giao cảm beta, các thuốc lợi tiểu hoặc ức chế men chuyển.

Tác dụng chống cơn đau thắt ngực

Nifedipin có tác dụng chống cơn đau thắt ngực là do: Một là, thuốc gây giãn mạch vành làm tăng lượng máu trở về tim vì vậy tăng cung cấp oxygen cho cơ tim; hai là, thuốc làm giảm hậu gánh và giảm sức cản động mạch ngoại vi do đó làm giảm gánh nặng cho tim; ba là, giảm hậu gánh nên làm giảm nhu cầu về oxy của cơ tim. Kết quả là làm giảm co thắt mạch vành và giảm co thắt mạch ngoại vi. Thuốc có tác dụng tốt đối với cơn đau thắt ngực kiểu khác (kiểu Prinzmetal). Thời gian đầu điều trị có thể có hiện tượng phản xạ tăng tần số tim, nhưng tác dụng này có thể sẽ mất đi trong quá trình điều trị (tuy nhiên, có thể chỉ mất đi rất chậm hoặc không mất). Dạng viên nén nói chung ít ảnh hưởng tới nhịp tim hơn dạng viên nang.

Khi cần, có thể phối hợp nifedipin với các thuốc chống đau thắt ngực khác như: Các thuốc chẹn giao cảm beta, các nitrat tác dụng ngắn hoặc kéo dài....

Tác dụng chống bệnh Raynaud

Nifedipin làm mất hoặc làm giảm co thắt mạch chi, do đó làm giảm được bệnh Raynaud cả nguyên phát lẫn thứ phát.

Dược động học

Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng do chuyển hóa bước một mạnh ở gan nên sinh khả dụng sau cùng chỉ bằng 45 - 75%.

Ðối với dạng viên nang: Sau khi uống 10 - 12 phút thuốc bắt đầu có tác dụng, sau 30 - 60 phút thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương và kéo dài tác dụng được 6 - 8 giờ. Nửa đời trong huyết tương là 1,7 - 3,4 giờ.

Ðối với dạng viên nén: Sau khi uống thuốc khoảng 1 giờ bắt đầu phát huy tác dụng, sau 2 - 3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương, duy trì tác dụng được 12 giờ. Nửa đời trong huyết tương là 6 - 11 giờ.

Thức ăn làm chậm nhưng không làm giảm hấp thu thuốc. Thuốc liên kết với albumin huyết tương 92 - 98%. Thể tích phân bố là 0,6 - 1,2 lít/kg thể trọng. Thuốc chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan tạo thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Các chất chuyển hóa này thải trừ chủ yếu qua thận và khoảng 5 - 15% thải trừ qua phân. Dưới 1% thuốc thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Khi chức năng gan, thận giảm thì độ thanh thải cũng như nửa đời thải trừ của thuốc sẽ kéo dài.

Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt khi có yếu tố co mạch như trong đau thắt ngực kiểu Prinzmetal.

Tăng huyết áp.

Hội chứng Raynaud.

Sốc do tim.

Hẹp động mạch chủ nặng.

Nhồi máu cơ tim trong vòng 1 tháng.

Cơn đau cấp trong đau thắt ngực ổn định mạn, nhất là trong đau thắt ngực không ổn định.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Sau khi bắt đầu điều trị, nếu thấy cơn đau do thiếu máu cục bộ xuất hiện hoặc cơn đau hiện có nặng lên nhanh chóng, cần phải ngừng thuốc.

Phải dùng thận trọng nifedipin khi người bệnh bị suy tim hoặc chức năng thất trái bị suy vì suy tim có thể nặng lên. Phải ngừng thuốc.

Phải giảm liều khi có tổn thương gan, đái tháo đường.

Tránh dùng nước ép bưởi vì có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc.

Nifedipin có thể ức chế chuyển dạ đẻ.

Các thuốc ức chế calci nói chung đều ức chế co bóp tử cung ở giai đoạn đầu, nhưng chưa có bằng chứng chắc chắn rằng thuốc làm chậm sinh đẻ. Tuy nhiên thuốc gây ra 1 số tai biến như: Gây thiếu oxy cho bào thai do giãn mạch, hạ huyết áp ở mẹ, làm giảm tưới máu tử cung và nhau thai.

Các nghiên cứu trên súc vật cho thấy nifedipin gây độc đối với bào thai và gây quái thai, thường gặp là các biến dạng xương. Vì vậy không được dùng cho người mang thai trừ khi thật cần thiết.

Do nifedipin đạt nồng độ cao trong sữa mẹ nên có thể gặp các tai biến đối với trẻ bú mẹ ngay cả ở liều bình thường. Vì vậy không dùng thuốc này cho người đang cho con bú, hoặc phải thôi không cho trẻ bú mẹ nếu mẹ dùng thuốc.

Các tác dụng không mong muốn thường xảy ra ở giai đoạn đầu dùng thuốc và giảm dần sau vài tuần hoặc sau khi điều chỉnh lại liều điều trị. Các dạng viên nén thường ít gây tác dụng không mong muốn hơn dạng viên nang. Viên nang tác dụng ngắn, nhanh có thể gây hạ huyết áp quá mức và gây tim đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc não.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Phù mắt cá chân, đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng đỏ bừng mặt.

Tuần hoàn: Ðánh trống ngực, tim đập nhanh (xảy ra phổ biến và rất bất lợi, nhiều khi phải bỏ thuốc).

Tiêu hóa: Buồn nôn, ỉa chảy hoặc táo bón.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tuần hoàn: Hạ huyết áp, tăng nặng cơn đau thắt ngực.

Da: Ngoại ban, mày đay, ngứa.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Ban xuất huyết, phản ứng dị ứng.

Máu: Giảm bạch cầu hạt.

Tuần hoàn: Ngoại tâm thu, ngất.

Nội tiết: Chứng vú to ở nam giới có phục hồi.

Tiêu hóa: Tăng sản nướu răng (phì đại lợi răng).

Da: Viêm da nhạy cảm ánh sáng, viên da tróc vẩy.

Gan: Tăng enzym gan (transaminase), ứ mật trong gan có hồi phục.

Hô hấp: Khó thở.

Chuyển hóa: Tăng đường huyết có phục hồi.

Cơ - xương: Ðau cơ, đau khớp, run.

Thần kinh: Dị cảm.

Tâm thần: Lú lẫn, rối loạn giấc ngủ, hồi hộp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các tác dụng không mong muốn của nifedipin như chóng mặt, đỏ bừng mặt, đau đầu, hạ huyết áp, phù ngoại vi... thường là do tác dụng giãn mạch của thuốc gây nên.

Một nghịch lý xảy ra trong quá trình điều trị là ở một số người bệnh khi mới bắt đầu điều trị có hiện tượng đau thắt ngực tăng lên do huyết áp giảm đột ngột có thể gây thiếu máu cục bộ ở não, cơ tim, và một số người bệnh có thể bị mù thoáng qua. Khi gặp các tác dụng không mong muốn này thì nên ngừng điều trị ngay. Tuy nhiên các tác dụng không mong muốn nặng của nifedipin đòi hỏi phải ngừng điều trị hoặc phải giảm liều thường ít gặp.

Cách dùng

Dạng viên nang: Thường dùng điều trị cơn cấp tính của bệnh tăng huyết áp, cơn đau thắt ngực, và bệnh Raynaud. Dạng này thường dùng đặt dưới lưỡi và dùng đường uống (cách dùng là chích thủng viên thuốc, nhai hoặc bóp hết dung dịch chứa trong viên thuốc vào miệng hoặc cắn vỡ viên thuốc rồi nuốt). Tuy nhiên gần đây, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy nifedipin đặt cho tan dưới lưỡi có thể gây ra nhiều tai biến như tụt huyết áp quá mức, làm huyết áp giao động không kiểm soát được (nên hiện nay đã có khuyến cáo không được dùng để điều trị tăng huyết áp, đặc biệt trong cơn tăng huyết áp).

Dạng viên nén giải phóng chậm thường được dùng để điều trị bệnh tăng huyết áp, dự phòng đau thắt ngực và điều trị bệnh Raynaud. Với dạng viên này phải nuốt chửng nguyên viên thuốc, không được nhai, không bẻ hoặc làm vỡ viên thuốc.

Liều lượng

Tăng huyết áp: Dùng loại thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10 - 40 mg/1 lần, ngày uống 2 lần hoặc 30 - 90 mg ngày uống 1 lần hoặc 20 - 100 mg ngày uống 1 lần tùy theo chế phẩm đã dùng.

Dự phòng đau thắt ngực: Dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10 - 40 mg/1 lần, ngày uống 2 lần hoặc 30 - 90 mg ngày uống 1 lần tùy theo chế phẩm.

Hội chứng Raynaud: Viên nang tác dụng nhanh 5 - 20 mg, 3 lần mỗi ngày.

Khi dùng đồng thời nifedipin với các thuốc khác có thể xảy ra nhiều tương tác thuốc. Dưới đây là 1 số tương tác thuốc thường gặp.

Các thuốc chẹn beta giao cảm: Mặc dù nifedipin cũng hay dùng phối hợp với các thuốc chẹn beta và thường dung nạp tốt, nhưng phải thận trọng vì có thể làm hạ huyết áp quá mức, tăng cơn đau thắt ngực, suy tim sung huyết và loạn nhịp tim, đặc biệt hay gặp ở người bệnh chức năng tim giảm. Tuy nhiên, lợi ích của nifedipin mang lại vẫn vượt xa các bất lợi có thể xảy ra.

Các thuốc kháng thụ thể H₂ - histamin: Dùng đồng thời nifedipin với cimetidin có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh và tăng tác dụng của nifedipin, do vậy cần giảm liều khi phối hợp (cơ chế của tương tác này là do cimetidin ức chế chuyển hóa nifedipin thông qua ức chế enzym cytochrom P₄₅₀). Tuy nhiên với ranitidin thì chỉ có tương tác ít, còn famotidin thì không tương tác với nifedipin.

Fentanyl: Hạ huyết áp mạnh xảy ra trong khi phẫu thuật ở các người bệnh dùng đồng thời nifedipin và fentanyl. Các nhà sản xuất thuốc khuyên nếu trong phẫu thuật phải dùng liều cao fentanyl thì phải tạm ngừng nifedipin ít nhất 36 giờ trước khi phẫu thuật, nếu tình trạng người bệnh cho phép.

Các thuốc chống động kinh: Dùng nifedipin đồng thời với các thuốc chống động kinh như phenytoin sẽ làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương, do đó tác dụng và độc tính của phenytoin (như đau đầu, rung giật nhãn cầu, run, rối loạn vận ngôn, trầm cảm...) đều tăng lên.

Theophylin: Nifedipin làm giảm nồng độ của theophylin trong huyết tương. Dùng nifedipin cùng với theophylin làm thay đổi kiểm soát hen.

Quinidin: Nifedipin có thể làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết thanh của quinidin ở một số người bệnh này, nhưng lại không ảnh hưởng với một số bệnh khác.

Digoxin: Nifedipin làm tăng nồng độ trong huyết thanh của digoxin khoảng 15 - 45% khi dùng đồng thời, vì vậy phải theo dõi các dấu hiệu về ngộ độc digoxin và giảm liều nếu cần.

Chẹn giao cảm alpha: Các thuốc chẹn alpha, đặc biệt là prazosin có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp do nifedipin ức chế chuyển hóa của prazosin, phải thận trọng.

Các thuốc chẹn calci khác: Nồng độ trong huyết tương của cả nifedipin và diltiazem đều tăng khi dùng phối hợp 2 thuốc này với nhau. Ðiều này có thể là do cả 2 thuốc đều được chuyển hóa bởi cùng 1 enzym gan, nên làm giảm chuyển hóa của mỗi thuốc.

Các thuốc chống kết tụ tiểu cầu: Tác dụng chống kết tụ tiểu cầu tăng lên nếu phối hợp nifedipin với aspirin hoặc ticlodipin.

Các chất ức chế miễn dịch: Cyclosporin làm giảm chuyển hóa của nifedipin thông qua ức chế cạnh tranh enzym chuyển hóa cytochrom P₄₅₀.

Rifampicin: Rifampicin gây cảm ứng enzym cytochrom P₄₅₀ ở gan, vì vậy làm giảm nồng độ nifedipin trong huyết tương và làm tăng các cơn đau thắt ngực.

Các thuốc chống viêm phi steroid: Indomethacin và các thuốc chống viêm phi steroid khác có thể đối kháng với tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc chẹn calci thông qua ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận, hoặc gây ứ muối và nước.

Nước ép quả bưởi: Khi uống nước ép quả bưởi với nifedipin sẽ làm tăng sinh khả dụng của nifedipin. Tương tác này có thể là do một số thành phần trong nước bưởi gây ức chế enzym P₄₅₀.

Rượu: Làm tăng sinh khả dụng và ức chế chuyển hóa của nifedipin. Kết quả là nồng độ trong huyết thanh và tác dụng của nifedipin tăng lên.

Các tương tác khác: Thận trọng khi dùng đồng thời nifedipin với các thuốc sau: Các thuốc chống đông máu (dẫn chất coumarin và indandion), các thuốc chống co giật(hydantoin), quinin, các salicylat, sulfinpyrazon, estrogen, amphotericin B, các thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase, các corticoid, các thuốc lợi tiểu thải kali (như bumetanid, furosemid, acid ethacrynic), natri phosphat...

Dạng viên nang nên bảo quản trong lọ sẫm màu để tránh ánh sáng, nút chặt và để ở nhiệt độ 15 - 25⁰C. Dạng viên nén để trong các lọ nút chặt, ở nhiệt độ dưới 30⁰C.

Triệu chứng: Các kinh nghiệm phát hiện quá liều nifedipin còn ít. Nói chung tương tự các triệu chứng của các tác dụng không mong muốn, nhưng ở mức độ nặng hơn như: Buồn nôn, đau đầu, hạ huyết áp, tim đập nhanh hoặc chậm, đỏ bừng mặt, hạ kali máu, blốc nhĩ thất...

Xử trí: Phải nhanh chóng rửa dạ dày, uống than hoạt. Nhanh chóng dùng các biện pháp điều trị hỗ trợ và triệu chứng.

Nếu hạ huyết áp, đặt người bệnh nằm ngửa, kê cao chân, rồi truyền dịch để làm tăng lượng huyết tương, tuy nhiên cần phải tránh quá tải đối với tim. Nếu huyết áp chưa điều hòa được thì tiêm tĩnh mạch calci gluconat hoặc calci clorid. Nếu người bệnh vẫn còn hạ huyết áp thì cần phải truyền các thuốc cường giao cảm như: Isoprenalin, dopamin, hoặc noradrenalin.

Nếu nhịp tim chậm thì dùng atropin, isoprenalin hoặc đặt máy tạo nhịp.

Nếu nhịp tim nhanh, nhịp nhanh thất hoặc rung nhĩ thì khử rung, tiêm tĩnh mạch lidocain hoặc procainamid.

Nếu co giật thì truyền tĩnh mạch diazepam hoặc phenytoin.

Nguồn: Dược Thư 2002