Ondansetron

Dược lực học

Ondansetron là chất đối kháng thụ thể 5 - HT₃ có chọn lọc cao. Cơ chế tác dụng chính xác của thuốc trong việc kiểm soát nôn chưa được biết rõ. Hóa trị liệu và xạ trị có thể gây giải phóng 5HT ở ruột non và gây phản xạ nôn bằng cách hoạt hóa dây thần kinh phế vị thông qua thụ thể 5HT₃. Ondansetron có tác dụng ức chế sự khởi đầu phản xạ này. Hoạt hóa dây thần kinh phế vị cũng có thể gây giải phóng 5HT trong vùng postrema ở trên sàn não thất IV và làm thúc đẩy nôn qua cơ chế trung tâm. Như vậy, tác dụng của ondansetron trong điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị liệu hoặc xạ trị có thể do đối kháng các thụ thể 5HT₃ trên dây thần kinh ở cả ngoại vi và hệ thần kinh trung ương.

Các cơ chế chống buồn nôn và nôn sau phẫu thuật chưa được biết rõ, nhưng có lẽ cũng theo cơ chế chống nôn và buồn nôn do nhiễm độc tế bào.

Thuốc được dùng để phòng buồn nôn và nôn khi điều trị ung thư bằng hóa chất (đặc biệt cisplatin) và nôn hoặc buồn nôn sau phẫu thuật. Thuốc có thể cũng có hiệu quả trong nôn và buồn nôn gây ra bởi chiếu xạ. Thuốc không phải là chất ức chế thụ thể dopamin, nên không có tác dụng phụ ngoại tháp.

Dược động học

Ondansetron hydroclorid được dùng tiêm tĩnh mạch và uống. Thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa và có khả dụng sinh học khoảng 60%. Thể tích phân bố là 1,9 ± 0,5 lít/kg; độ thanh thải huyết tương là 0,35 ± 0,16 lít/giờ/kg ở người lớn và có thể cao hơn ở trẻ em. Thanh thải huyết tương trung bình giảm ở người suy gan nặng (tới 5 lần) và ở người suy gan trung bình hoặc nhẹ (2 lần). Thuốc chuyển hóa thành chất liên hợp glucuronid và sulfat rồi bài tiết chủ yếu dưới dạng chuyển hóa qua phân và nước tiểu; khoảng dưới 10% bài tiết ở dạng không đổi. Nửa đời thải trừ của ondansetron khoảng 3 - 4 giờ ở người bình thường và tăng lên ở người suy gan và người cao tuổi (đến 9,2 giờ khi có suy gan nhẹ hoặc trung bình và kéo dài đến khoảng 20 giờ ở người suy gan nặng).

Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 75%.

Phòng buồn nôn và nôn do hóa trị liệu ung thư (đặc biệt là cisplatin) khi người bệnh kháng lại hoặc có nhiều tác dụng phụ với liệu pháp chống nôn thông thường.

Phòng nôn và buồn nôn do chiếu xạ.

Phòng nôn và buồn nôn sau phẫu thuật.

Chú ý: Nên kê đơn ondansetron cho những người bệnh trẻ (tuổi dưới 45), vì những người này dễ có thể có những phản ứng ngoại tháp khi dùng liều cao metoclopramid và khi họ phải điều trị bằng các hóa chất gây nôn mạnh. Thuốc này vẫn được dùng cho người cao tuổi.

Không nên kê đơn ondansetron cho những trường hợp điều trị bằng các hóa chất có khả năng gây nôn thấp (như bleomycin, busulfan, cyclophosphamid liều dưới 1000 mg, etoposid, 5 - fluouracil, vinblastin, vincristin).

Quá mẫn với ondansetron hoặc các thành phần khác của chế phẩm.

Nên dùng ondansetron với mục đích dự phòng, không dùng với mục đích điều trị, vì thuốc này chỉ dùng để phòng nôn và buồn nôn chứ không dùng chữa nôn.

Chỉ nên dùng ondansetron trong 24 - 48 giờ đầu khi điều trị bằng hóa chất. Nghiên cứu cho thấy thuốc không tăng hiệu quả trong trường hợp phòng nôn và buồn nôn xuất hiện muộn.

Phải dùng thận trọng trong trường hợp nghi có tắc ruột và cho người cao tuổi bị suy giảm chức năng gan.

Thời kỳ mang thai

Chưa có thông tin thuốc có qua nhau thai hay không.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có thông tin. Tuy vậy, phải thận trọng khi dùng thuốc cho người mẹ đang cho con bú.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh trung ương: Ðau đầu, sốt, an thần.

Tiêu hóa: Táo bón, ỉa chảy.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh trung ương: Chóng mặt.

Tiêu hóa: Co cứng bụng, khô miệng.

Thần kinh - cơ - xương: Yếu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Quá mẫn, sốc phản vệ.

Tim mạch: Nhịp tim nhanh, loạn nhịp, hạ huyết áp.

Trung ương: Ðau đầu nhẹ, cơn động kinh.

Da: Nổi ban, ban xuất huyết.

Nội tiết: Giảm kali huyết.

Gan: Tăng nhất thời aminotransferase và bilirubin trong huyết thanh.

Hô hấp: Co thắt phế quản, thở ngắn, thở khò khè.

Phản ứng khác: Ðau ngực, nấc.

Phòng nôn do hóa trị liệu hoặc xạ trị

Người lớn: Khả năng gây nôn của các hóa trị liệu thay đổi theo từng loại hóa chất và phụ thuộc vào liều, vào sự phối hợp điều trị và độ nhạy cảm của từng người bệnh. Do vậy, liều dùng của ondansetron tùy theo từng cá thể, từ 8 - 32 mg/24 giờ tiêm tĩnh mạch hoặc uống.

Ðiều trị có thể như sau:

Liều thông thường 8 mg, tiêm tĩnh mạch chậm ngay trước khi dùng hóa chất hoặc xạ trị, hoặc cho uống 1 - 2 giờ trước khi dùng hóa chất hoặc xạ trị. Sau đó, cứ 12 giờ uống tiếp 8 mg. Ðể phòng nôn muộn hoặc kéo dài sau 24 giờ, có thể tiếp tục uống 8 mg, ngày 2 lần cách nhau 4 giờ, cho tới 5 ngày sau 1 đợt điều trị.

Ðối với người bệnh điều trị hóa trị liệu gây nôn nhiều (thí dụ cisplatin liều cao), ondansetron đã tỏ ra có hiệu quả như nhau khi dùng các phác đồ liều lượng như sau trong 24 giờ đầu hóa trị liệu:

Một liều đơn 8 mg tiêm tĩnh mạch chậm ngay trước khi dùng hóa trị liệu.

Một liều 8 mg tiêm tĩnh mạch chậm ngay trước khi dùng hóa trị liệu, tiếp theo thêm 2 liều tiêm tĩnh mạch 8 mg cách nhau từ 2 đến 4 giờ, hoặc truyền liên tục 1 mg/giờ cho tới 24 giờ.

Một liều đơn 32 mg pha vào 50 - 100 ml dung dịch truyền và truyền trong thời gian không dưới 15 phút ngay trước khi hóa trị liệu.

Phác đồ điều trị được lựa chọn dựa theo mức độ gây nôn của thuốc hóa trị liệu.

Ðể phòng nôn muộn hoặc kéo dài sau 24 giờ đầu, có thể tiếp tục uống 8 mg, 2 lần/ngày, trong 2 - 5 ngày.

Trẻ em 4 - 12 tuổi: Dùng 1 liều 5 mg/m² diện tích cơ thể (hoặc 0,15 mg/kg), tiêm tĩnh mạch ngay trước khi điều trị hóa chất. Sau đó, cứ 12 giờ cho uống 4 mg, trong tối đa 5 ngày.

Hiện có ít thông tin về liều lượng đối với trẻ 3 tuổi trở xuống.

Nôn và buồn nôn sau phẫu thuật

Người lớn: Dùng liều đơn 4 mg, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm khi gây tiền mê hoặc 16 mg, cho uống một giờ trước khi gây mê.

Trẻ em (trên 2 tuổi): 0,1 mg/kg, tối đa 4 mg, tiêm tĩnh mạch chậm trước, trong hoặc sau khi gây tiền mê.

Người bệnh suy gan: Liều tối đa 8 mg/ngày cho người xơ gan và bệnh gan nặng.

Người cao tuổi: Liều lượng không thay đổi, giống như người lớn.

Người suy thận: Chưa có nghiên cứu đặc biệt.

Cách pha loãng thuốc

Phòng nôn do hóa trị liệu chữa ung thư: Thuốc tiêm ondansetron được pha loãng trong 50 ml dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% và truyền tĩnh mạch trong 15 phút.

Phòng nôn và buồn nôn sau phẫu thuật: Không cần pha loãng thuốc, cho tiêm tĩnh mạch trực tiếp trong ít nhất 30 giây và tốt hơn là nên tiêm trong 2 - 5 phút.

Những dung dịch có thể dùng để pha loãng thuốc: Natri clorid 0,9%, dịch truyền glucose 5%, dịch truyền manitol 10%, dịch truyền Ringer, dịch truyền kali clorid 0,3% và natri clorid 0,9%.

Chỉ pha thuốc ngay trước khi truyền, đảm bảo vô khuẩn, và chỉ bảo quản thuốc đã pha trước khi truyền ở 2 - 8^oC trong vòng không quá 24 giờ.

Tăng độc tính: Chuyển hóa ondansetron bị thay đổi bởi các chất ức chế cytocrom P₄₅₀ như cimetidin, alopurinol, disulfiram.

Giảm tác dụng: Ondansetron được chuyển hóa nhờ hệ men cytocrom P₄₅₀ ở gan, nên thanh thải thuốc và nửa đời bị thay đổi khi dùng đồng thời với tác nhân gây cảm ứng cytocrom P₄₅₀ như barbiturat, carbamazepin, rifampin, phenytoin và phenylbutazon.

Bảo quản thuốc ở 2 - 30^oC, tránh ánh sáng.

Thuốc tiêm, sau khi pha loãng bằng dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%, bền vững ở nhiệt độ phòng trong 48 giờ.

Mặc dù ondansetron bền vững về hóa - lý khi pha loãng thuốc đúng quy định, nhưng phải đảm bảo vô khuẩn vì nói chung các dung môi không có chất bảo quản. Không nên dùng thuốc sau khi pha loãng 24 giờ.

Những thuốc sau đây có thể được dùng cùng trên nhánh kia của dây truyền: Cisplatin, carboplatin, etoposid, ceftazidim, cyclophosphamid, doxorubicin, dexamethason và riêng 5 - fluouracil tới nồng độ 0,8 mg/ml. Nếu dùng 5 - fluouracil ở nồng độ cao hơn, có thể gây tủa.

Không nên trộn ondansetron với dung dịch mà chưa xác định được khả năng tương hợp. Ðặc biệt, dung dịch kiềm có thể gây tủa.

Ðiều trị: Không có thuốc điều trị đặc hiệu. Người bệnh cần được theo dõi và điều trị hỗ trợ.

Liều tiêm tĩnh mạch tới 145 mg và tổng liều tiêm tĩnh mạch một ngày cao tới 252 mg do bất cẩn mà không gây tai biến gì. Liều này cao hơn 10 lần liều khuyến cáo hàng ngày. Giảm huyết áp (và thiểu) đã xảy ra ở 1 người uống 48 mg ondansetron. Tai biến này đã hết hoàn toàn.

Nguồn: Dược Thư 2002