Pyrimethamin

Pyrimethamin là một diaminopyrimidin có cấu trúc gần với trimethoprim. Thuốc có hiệu quả trên giai đoạn hồng cầu của Plasmodium falciparum và kém hơn trên P. vivax, P. ovale và P. malariae. Pyrimethamin cũng ức chế giai đoạn sinh bào tử ở muỗi, do đó làm giảm sự lây truyền bệnh trong cộng đồng.

Cơ chế tác dụng của pyrimethamin là ức chế dihydrofolate reductase, một enzym cần thiết để tổng hợp acid folic của ký sinh trùng. Pyrimethamin tác dụng chậm, và không nên dùng đơn độc để điều trị các cơn sốt rét cấp tính.

Sự kháng pyrimethamin xảy ra sớm, khi chỉ dùng đơn độc pyrimethamin để phòng bệnh trên phạm vi rộng. Tại các chủng kháng thuốc, enzym dihydrofolat reductase liên kết với pyrimethamin kém hơn vài trăm lần so với ở các chủng nhạy cảm. Mức độ kháng thuốc cao này có thể là do đột biến một bước và không thể khắc phục được bằng cách tăng liều. Tuy nhiên, khi phối hợp với các sulfonamid tác dụng kéo dài như sulfadoxin thì tác dụng của pyrimethamin được tăng cường và nguy cơ phát triển kháng thuốc ít hơn nhiều.

Dược động học

Khả dụng sinh học của pyrimethamin còn chưa biết rõ, nhưng sự hấp thu được coi như hoàn toàn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 200 nanogam/ml trong vòng 4 giờ sau khi uống 25 mg. Pyrimethamin chủ yếu tập trung ở thận, phổi, gan và lách. Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu chậm hơn và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 - 2 ngày. Pyrimethamin có thể tích phân bố là 2 lít/kg và nồng độ trong huyết tương và trong máu toàn phần tương tự nhau. Trên 90% thuốc trong máu liên kết với protein huyết tương.

Thuốc được chuyển hóa ở gan, nhưng cũng thải trừ một phần dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu. Nửa đời trung bình trong huyết tương khoảng 4 ngày.

Pyrimethamin được dùng để phòng sốt rét do các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc. Thuốc không được dùng đơn độc để điều trị cơn sốt rét cấp tính. Các thuốc diệt thể schizont tác dụng nhanh như cloroquin hoặc quinin thường được chỉ định dùng để điều trị các cơn cấp tính. Tuy nhiên nếu dùng phối hợp với pyrimethamin sẽ khống chế được sự lan truyền và điều trị triệt căn được các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc.

Pyrimethamin phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) được dùng để điều trị sốt rét do chủng P. falciparum kháng cloroquin.

Fansidar được dùng để phòng sốt rét cho các người đi du lịch đến vùng có dịch sốt rét lưu hành mà P. falciparum đã kháng cloroquin. Tuy nhiên các chủng P. falciparum cũng có thể phát triển thành kháng Fansidar.

Pyrimethamin cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh do Toxoplasma. Ðể điều trị bệnh này, nên phối hợp thuốc với một sulfonamid vì chúng có tác dụng hiệp đồng.

Người có tiền sử quá mẫn với thuốc.

Người bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat.

Fansidar chống chỉ định ở người bệnh suy thận nặng, tổn thương nặng nhu mô gan hoặc rối loạn tạo máu, trẻ dưới 2 tháng tuổi, phụ nữ sắp đẻ, hoặc khi cho con bú vì sulfadoxin qua được nhau thai và bài tiết được vào sữa, có khả năng gây vàng da nhân ở trẻ nhỏ.

Khi điều trị lâu dài với liều cao, cần phải dùng thêm acid folinic để bổ trợ.

Không nên dùng vượt quá liều khuyến cáo để phòng sốt rét.

Ðể điều trị bệnh toxoplasma cho người bị co giật, nên bắt đầu bằng liều nhỏ hơn, để tránh độc tính cao của pyrimethamin trên hệ thần kinh.

Nên dùng pyrimethamin thật thận trọng ở người bệnh bị tổn thương chức năng gan hoặc bị thiếu hụt acid folic như những người bị hấp thu kém, người nghiện rượu, người mang thai và những người đang điều trị các thuốc có ảnh hưởng đến nồng độ acid folic, như phenytoin.

Thời kỳ mang thai

Các thuốc chống sốt rét, kể cả pyrimethamin, có thể dùng trong khi có thai, vì nguy cơ do bệnh tai hại hơn nhiều so với nguy cơ đối với thai. Nhưng nên dùng thật thận trọng, vì đã biết rõ là pyrimethamin gây nguy cơ do tác dụng đối kháng folat. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng là pyrimethamin gây quái thai ở người. Khi pyrimethamin được dùng cho người mang thai, nên dùng thêm acid folinic, đặc biệt là 3 tháng đầu của thai kỳ, để phòng ngừa thiếu hụt folat.

Thời kỳ cho con bú

Pyrimethamin là thuốc an toàn và có thể tiết vào sữa với lượng đủ để điều trị hoặc phòng bệnh cho trẻ dưới 6 tháng tuổi. Tuy đường dùng qua sữa không đáng tin cậy, nhưng có lợi ích lớn khi muốn bảo vệ trẻ chống lại sốt rét, và chưa thấy có thông báo về tác dụng có hại cho trẻ bú sữa mẹ đã dùng pyrimethamin.

Khi dùng đơn độc, hiếm xảy ra các phản ứng có hại đe doạ đến tính mạng và nói chung thuốc dung nạp tốt.

Các phản ứng quá mẫn, đôi khi nặng, có thể xảy ra ở bất cứ liều nào, đặc biệt là khi dùng phối hợp pyrimethamin với một sulfonamid. Pyrimethamin phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) có thể gây các phản ứng nặng trên da.

Dùng liều cao, pyrimethamin có thể gây chán ăn và nôn. Có thể giảm nôn bằng cách uống thuốc vào bữa ăn, và nôn không xuất hiện nữa khi giảm liều.

Dùng liều để điều trị bệnh toxoplasma có thể gây ra thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm các loại huyết cầu, viêm teo lưỡi, đái ra máu, và rối loạn nhịp tim. Tuy nhiên các tác hại trên máu cũng có thể xảy ra ở liều thấp với một số người.

Mất ngủ, ỉa chảy, nhức đầu, khô miệng hoặc khô họng, sốt, khó chịu, viêm da, màu da bất thường, trầm cảm, cơn động kinh, tăng bạch cầu ưa eosin và tăng phenylalanin huyết đã thấy xảy ra, tuy hiếm.

Mất bạch cầu hạt, thậm chí tử vong có thể xảy ra khi dùng phối hợp pyrimethamin với dapson.

Các phản ứng không mong muốn khi dùng pyrimethamin đơn độc để phòng sốt rét:

Thường gặp, ADR > 1/100

Da: Ngoại ban.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh trung ương: Mất ngủ.

Các phản ứng không mong muốn khi pyrimethamin dùng phối hợp với sulphonamid, ví dụ sulfadoxin hoặc sulfadiazin:

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy.

Da: Ngoại ban có thể rất nặng, màu da bất thường, mày đay.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Giảm bạch cầu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Ban đỏ rải rác, nhức đầu, chóng mặt, sốt.

Máu: Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, ban xuất huyết.

Tuần hoàn: Viêm màng ngoài tim dị ứng.

Tiêu hóa: Khô miệng và họng, viêm miệng

Da: Ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì thể độc (hội chứng Lyell), rụng tóc, nhạy cảm với ánh sáng.

Gan: Tăng transaminase, viêm gan.

Phổi: Thâm nhiễm phổi.

Phản ứng khác: Bệnh đa thần kinh.

Hướng dẫn xử trí ADR

Liều dùng pyrimethamin cần để điều trị bệnh toxoplasma gấp 10 đến 20 lần liều chống sốt rét và gần với liều độc. Nếu thấy các biểu hiện thiếu hụt folat, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc tùy theo đáp ứng của người bệnh. Nên dùng acid folinic (Leucovorin) với liều 5 - 15 mg/ngày (uống, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp) cho đến khi sự tạo máu phục hồi lại bình thường.

Cần để pyrimethamin xa tầm tay trẻ em, vì trẻ em rất nhạy cảm với các tác dụng có hại do dùng quá liều. Ðã có thông báo về bệnh nhi bị tử vong sau khi không may uống phải thuốc.

Nên báo trước cho người bệnh biết khi xuất hiện phát ban trên da đầu tiên, cần ngừng thuốc và có biện pháp chăm sóc về y tế ngay.

Nếu chán ăn hoặc nôn, nên dùng thuốc vào bữa ăn.

Khi người bệnh dùng liều cao để điều trị bệnh toxoplasma, cần tiến hành xét nghiệm công thức máu 2 lần/tuần, kể cả số lượng tiểu cầu.

Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ có thể xảy ra khi dùng thuốc lâu dài và liều cao (như trong điều trị bệnh toxoplasma) và có thể phòng ngừa bằng cách dùng thêm acid folinic.

Phòng sốt rét:

Người lớn và trẻ em > 10 tuổi: Tuần dùng 1 lần 25 mg;

Trẻ em 4 - 10 tuổi: Tuần dùng một lần 12,5 mg;

Trẻ sơ sinh và trẻ dưới 4 tuổi: Tuần dùng một lần 6,25 mg.

Phác đồ điều trị triệt căn cần triển khai qua những giai đoạn đặc trưng của tái phát sớm hoặc tái phát muộn, trong ít nhất 10 tuần đối với mỗi trường hợp.

Ðiều trị các đợt sốt rét cấp tính:

Nên dùng pyrimethamin ở những vùng chỉ tồn tại các Plasmodium nhạy cảm. Không dùng thuốc này đơn độc để điều trị các đợt sốt rét cấp tính cho những người chưa có miễn dịch.

Ðiều trị bệnh toxoplasma:

Liều pyrimethamin để điều trị bệnh toxoplasma phải điều chỉnh cẩn thận để có tác dụng điều trị tối đa và tác dụng không mong muốn ít nhất. Khi cần dùng liều cao, độ dung nạp thuốc có sự thay đổi lớn tùy theo cá thể. Người trẻ có thể dung nạp những liều thuốc cao hơn người cao tuổi.

Liều bắt đầu cho người lớn là 50 - 75 mg/ngày, uống cùng với 1 - 4 g/ngày một sulfonamid thuộc dẫn chất sulfapyridin (như sulfadiazin). Liều này thường tiếp tục trong 1 - 3 tuần, tùy theo đáp ứng và sự dung nạp của người bệnh. Sau đó, giảm còn khoảng một nửa liều trước đây đã dùng đối với mỗi thuốc và tiếp tục dùng 4 - 5 tuần.

Liều pyrimethamin cho trẻ em là 1 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần bằng nhau. Sau 2 - 4 ngày, liều có thể giảm còn một nửa và tiếp tục dùng trong khoảng 1 tháng. Liều sulfonamid vẫn thường dùng cho trẻ em được dùng để phối hợp với pyrimethamin.

Dùng đồng thời phenytoin hoặc các thuốc kháng acid folic khác như sulfonamid hoặc trimethoprim - sulfamethoxazol với pyrimethamin để phòng chống sốt rét có thể tăng nguy cơ ức chế tủy xương. Nếu những biểu hiện của thiếu hụt acid folic phát triển, nên ngừng dùng pyrimethamin. Acid folinic nên dùng cho đến khi sự tạo máu phục hồi lại bình thường.

Ðã thấy nhiễm độc nhẹ trên gan ở một số người bệnh khi dùng phối hợp lorazepam và pyrimethamin.

Bảo quản ở 15 - 25⁰C, trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng và ẩm.

Nhiễm độc cấp có thể xảy ra sau khi uống một lượng lớn pyrimethamin. Có thể xuất hiện những biểu hiện trên hệ tiêu hóa hoặc trên hệ thần kinh kể cả co giật.

Những triệu chứng ban đầu thường là trên hệ tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn, nôn nặng và lặp đi lặp lại, thậm chí có thể nôn ra máu. Ðộc tính trên hệ thần kinh trung ương có thể biểu hiện bằng kích thích, co giật toàn thân và kéo dài, sau đó có thể bị ức chế hô hấp, trụy tuần hoàn và tử vong trong vòng vài giờ. Những triệu chứng thần kinh xuất hiện nhanh (30 phút đến 2 giờ sau khi uống) chứng tỏ rằng dùng quá liều pyrimethamin có tác dụng trực tiếp trên hệ thần kinh trung ương.

Liều tử vong thay đổi nhiều. Ðã có thông báo liều một lần nhỏ nhất gây tử vong là 250 - 300 mg, tuy nhiên lại có thông báo về các bệnh nhi sau khi dùng 375 - 625 mg vẫn phục hồi được và không tử vong.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi ngộ độc cấp pyrimethamin. Cần rửa dạ dày và sẽ có hiệu quả nếu tiến hành sớm. Ðể khống chế co giật có thể tiêm barbiturat. Cũng có thể dùng acid folinic để chống lại tác dụng trên hệ tạo máu.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018