Repaglinid

Dược lực học

Repaglinid là một thuốc chống đái tháo đường nhóm meglitinid, thuộc dẫn chất acid carbamoyl-methyl-benzoic, có tác dụng kích thích tế bào beta của tuyến tuỵ tiết insulin làm giảm glucose huyết. Cơ chế tác dụng của repaglinid là đóng kênh kali phụ thuộc ATP ở màng tế bào beta, làm cho tế bào beta bị khử cực, kênh calci mở ra, khiến cho ion calci xâm nhập vào trong tế bào, kích thích giải phóng insulin ra khỏi tế bào. So với sulfonylure, repaglinid có khởi đầu tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng ngắn hơn, nên ít gây tụt glucose huyết kéo dài.

Repaglinid làm giảm nồng độ glucose huyết cả lúc đói và sau bữa ăn và làm giảm cả hemoglobin glycosylat hoá (HbA1C) ở người đái tháo đường týp 2. Mức độ giảm phụ thuộc vào liều dùng hàng ngày trong phạm vi 0,25 - 16 mg. Vì repaglinid làm insulin bài tiết một cách sinh lý hơn so với sulfonylure (nghĩa là khởi đầu tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn), nên repaglinid đặc biệt có ích để kiểm soát tăng glucose huyết sau bữa ăn theo nguyên tắc "ăn một bữa, dùng một liều; không ăn, không dùng".

Trong các nghiên cứu so sánh, cả ngắn ngày lẫn dài ngày, repaglinid (sau khi đã điều chỉnh liều ban đầu) có tác dụng bằng glyburid và tác dụng hơn glipizid để điều trị tăng glucose huyết ở người đái tháo đường týp 2 trước đó chưa được điều trị bằng các thuốc uống chống đái tháo đường khác. Giống như sulfonylure, liệu pháp repaglinid thường làm tăng nồng độ insulin huyết sau bữa ăn, và làm tăng cân (3,3%) ở người bệnh trước đó chưa được điều trị bằng sulfonylure.

Tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid không bị ảnh hưởng bởi thời gian mắc bệnh, chủng tộc hoặc tuổi.

Repaglinid không tác động đáng kể đến nồng độ lipid (cholesterol toàn phần, LDL, HDL) và fibrinogen trong máu.

Repaglinid có tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với metformin.

Dược động học

Repaglinid được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 giờ sau khi uống. Thức ăn làm giảm nồng độ đỉnh 20%, nhưng thời gian đến nồng độ đỉnh không thay đổi. Sinh khả dụng khi uống đạt 60%. Repaglinid liên kết với protein huyết tương rất mạnh (trên 98%). Thể tích phân bố 31 lít, là do repaglinid phân bố nhiều vào dịch trong tế bào. Nửa đời thải trừ khoảng 1 giờ.

Repaglinid bị chuyển hoá nhanh ở gan. Sau khi uống thuốc 4 giờ, nồng độ repaglinid trong huyết tương còn rất thấp. Sự chuyển hoá lúc đầu nhờ isoenzym CYP 3A4 của cytochrom P450 thành acid dicarboxylic, rồi thành amin thơm. Các chất chuyển hoá đều không có tác dụng hạ glucose huyết. Sự thải trừ chủ yếu là qua phân (90%), trong đó chỉ có dưới 2% là chất mẹ. Dưới 8% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hoá.

Repaglinid được dùng để chống đái tháo đường týp 2, khi chế độ ăn và luyện tập hợp lý không kiểm soát được glucose huyết. Repaglinid có thể được dùng phối hợp với metformin, khi dùng đơn độc không kiểm soát được glucose huyết. Nếu dùng phối hợp vẫn không kiểm soát được glucose huyết, thì phải thay bằng insulin.

Quá mẫn với repaglinid hoặc với một thành phần nào đó của thuốc.

Không dùng repaglinid đơn trị liệu cho người bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin (đái tháo đường týp 1).

Không dùng cho bệnh nhân nhiễm acid-ceton, tiền hôn mê hoặc hôn mê do đái tháo đường, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu do đái tháo đường

Người suy gan nặng.

Trẻ em dưới 12 tuổi.

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Người bị stress cấp tính (sốt cao, chấn thương, nhiễm khuẩn, phẫu thuật) phải ngừng dùng repaglinid và thay tạm thời bằng insulin.

Người dưới 18 tuổi, người trên 75 tuổi, người suy gan hoặc suy thận: Chưa đủ tài liệu nghiên cứu; vì vậy, không nên dùng. Nếu dùng phải hết sức thận trọng.

Người 60 - 75 tuổi, không cần điều chỉnh liều, trừ khi có suy thận; tuy nhiên, người cao tuổi thường nhạy cảm với tụt glucose huyết, nên phải theo dõi chặt chẽ khi bắt đầu điều trị.

Người lái xe và vận hành máy: Cần phải hết sức tránh tụt glucose huyết, vì nếu xảy ra, sẽ không tự chủ được tay lái, dễ xảy ra tai nạn.

Với người suy thận, không cần điều chỉnh liều khởi đầu, nhưng phải thận trọng mỗi lần tăng liều.

Với người suy gan, cũng không cần điều chỉnh liều khởi đầu, nhưng khoảng thời gian chờ để tăng liều phải dài hơn (> 1 tuần).

Chưa nghiên cứu repaglinid trên người mang thai. Trên chuột cống trắng có thai vào cuối kỳ, nếu dùng liều cao repaglinid, thấy độc cho thai, có dị dạng ở các chi. Vì vậy, không dùng cho người có thai. Nếu đang dùng repaglinid mà có thai thì phải ngừng thuốc và thay bằng insulin.

Chưa được nghiên cứu trên người. Nhưng đã thấy repaglinid ở sữa của chuột mẹ uống thuốc. Do đó, cần tránh dùng cho phụ nữ cho con bú. Nếu cần dùng thuốc, phải ngừng cho con bú.

Thường gặp, ADR  > 1/100

Chuyển hóa: Tụt glucose huyết, nhất là đối với người bệnh trước đó chưa dùng thuốc chống đái tháo đường loại uống và người  bệnh có HbA1C dưới 8%.

Hô hấp: Viêm phế quản, viêm xoang, viêm đường hô hấp trên.

Cơ xương: Đau khớp, đau lưng.

Thần kinh: Đau đầu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hoá: Đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy hoặc táo bón.

Da: Dị ứng, ngứa, ban da, mề đay.

Đau thắt ngực, đau ngực, đau răng, viêm đường tiết niệu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tiêu hoá: Khó tiêu, táo bón, nôn.

Thần kinh: Dị cảm.

Gan: Tăng enzym gan, ứ mật, vàng da.

Máu: Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiếu cầu, thiếu máu tan huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các tai biến trên (trừ tụt glucose huyết) thường xảy ra trong giai đoạn đầu khi thăm dò liều, và thường giảm, rồi mất đi trong quá trình điều trị. Trường hợp nặng, phải ngừng thuốc.

Liều dùng tuỳ theo trạng thái người bệnh và glucose huyết. Đối với người đái tháo đường týp 2 chưa từng dùng thuốc và có HbA1C dưới 8%, nên khởi đầu với liều 0,5 mg/lần, ngày 3 lần trước mỗi bữa ăn. Nếu trước đây đã dùng thuốc khác chữa đái tháo đường rồi và có HbA1C lớn hơn hoặc bằng 8%, thì liều khởi đầu là 1 mg hoặc 2 mg/lần, tuỳ theo mức độ nặng nhẹ. Sau đó theo dõi glucose huyết, cứ sau mỗi 1 - 2 tuần, nếu chưa kiểm soát được glucose huyết, thì tăng dần liều lên, mỗi lần thêm 0,5 mg - 1 mg, cho đến liều tối đa 4 mg/lần, ngày 4 lần (16 mg/ngày).

Khi đang điều trị bằng metformin, nhưng tỏ ra ít hiệu quả, nếu muốn phối hợp với repaglinid, thì vẫn giữ nguyên liều metformin và thêm repaglinid 0,5 mg/lần, ngày 3 lần. Nếu vẫn không kiểm soát được glucose huyết, thì có thể tăng liều repaglinid lên.

Thuốc được dùng trong vòng từ 0 đến 30 phút trước khi ăn, tốt nhất là 15 phút trước khi ăn. Nếu quên không uống thuốc một lần, thì đến bữa ăn sau, vẫn uống thuốc như bình thường, không được tăng liều lên gấp đôi. Phải xét nghiệm glucose huyết, glucose niệu để đánh giá hiệu quả của thuốc.

Tác dụng chữa đái tháo đường của repaglinid có thể giảm sau một thời gian điều trị,  do chính bệnh đái tháo đường diễn biến nặng lên, hoặc do cơ thể giảm đáp ứng với thuốc.

Phải hướng dẫn cho người bệnh biết nguyên nhân, biểu hiện và cách xử trí khi bị tụt glucose huyết.

Khi phối hợp với metformin, nguy cơ tụt glucose huyết tăng lên. Chưa đủ tài liệu nghiên cứu dùng phối hợp repaglinid với sulfonylure, với acarbose, với insulin hoặc với thiazolidindion.

Các thuốc ức chế CYP 3A4 như ketoconazol, miconazol, cyclosporin, erythromycin,  ức chế chuyển hoá nên làm tăng tác dụng repaglinid.

Các thuốc gây cảm ứng CYP 3A4 như rifampin, các barbiturat, carbamazepin làm tăng chuyển hoá repaglinid, nên làm giảm tác dụng.

Những thuốc làm tăng tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid như thuốc ức chế MAO, các salicylat và các thuốc chống viêm không steroid khác, cloramphenicol, dẫn chất coumarin, probenecid, các sulfonamid, các steroid đồng hoá. Khi phối hợp, dễ xảy ra tụt glucose huyết, cần giảm liều repaglinid. Thuốc chẹn bêta vừa làm tăng tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid, vừa che lấp các triệu chứng hạ glucose huyết. Vì vậy, cần hết sức chú ý.

Các thuốc làm tăng glucose huyết như thuốc chẹn kênh calci, các corticosteroid, thuốc lợi niệu, đặc biệt là lợi niệu thiazid, estrogen và các thuốc tránh thai có estrogen, phenothiazin, phenytoin, thuốc cường giao cảm, thuốc cường giáp trạng. Khi dùng phối hợp có thể không kiểm soát được glucose huyết nữa.

Rượu vừa làm tăng, vừa kéo dài tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid.

Repaglinid không làm thay đối tính chất dược động học của digoxin, theophylin, warfarin, nên khi dùng đồng thời không phải điều chỉnh liều của các thuốc đó.

Repaglinid được bảo quản trong bao gói kín, để ở nhiệt độ bình thường (dưới 25oC), tránh ẩm và tránh ánh nắng trực tiếp.

Nguyên nhân

Nguyên nhân quan trọng nhất là dùng quá liều repaglinid gây tụt glucose huyết. Ngoài ra, có nhiều yếu tố khác là nguyên nhân hoặc tạo điều kiện dẫn đến nguy cơ tụt glucose huyết: người bệnh không chấp hành tốt các yêu cầu của thày thuốc, ăn uống thất thường, thiếu chất dinh dưỡng, thay đổi chế độ ăn, uống rượu nhất là lại kèm với ăn ít, hoạt động thể lực quá mức so với bình thường; rối loạn chức năng gan, rối loạn chức năng thận, rối loạn mất bù của hệ nội tiết có ảnh hưởng đến chuyển hoá repaglinid; phối hợp với thuốc làm tăng tác dụng của repaglinid.

Biểu hiện

Nhẹ: Nhức đầu, chóng mặt, người mệt lả, run rẩy, vã mồ hôi, da ẩm lạnh, lo lắng, nhịp tim nhanh, hồi hộp, bứt rứt, tức ngực, loạn nhịp tim, đói cồn cào, buồn nôn, buồn ngủ, giảm tập trung, giảm linh hoạt, giảm phản ứng, rối loạn lời nói, rối loạn cảm giác, liệt nhẹ, rối loạn thị giác, ngủ gà, trầm  cảm.

Nặng: Nôn, lú lẫn, mất ý thức, dẫn đến hôn mê. Khi hôn mê, thở nông, nhịp tim chậm. Bệnh cảnh lâm sàng của cơn hạ glucose huyết nặng có thể giống như một cơn đột quỵ.

Xử trí

Báo cho thày thuốc ngay, nhập viện nếu bị nặng.

Trường hợp nhẹ: Cho uống glucose hoặc đường trắng 20 - 30 g hoà vào một cốc nước. và theo dõi glucose huyết. Cứ sau khoảng 15 phút lại lắp lại cho uống một lần, cho đến khi glucose huyết trở về giới hạn bình thường.

Trường hợp nặng: Người bệnh hôn mê hoặc không uống được, phải tiêm ngay 50 ml dung dịch glucose 50% nhanh vào tĩnh mạch. Sau đó, phải truyền tĩnh mạch chậm dung dịch glucose 10 - 20% để nâng dần glucose huyết lên đến giới hạn bình thường. Cần theo dõi liên tục glucose huyết đến 24 - 48 giờ, vì rất dễ xuất hiện hạ glucose huyết tái phát. Nếu quá nặng, có thể cho glucagon 1 mg tiêm dưới da hoặc bắp thịt. Nhưng cũng cần phải hết sức cẩn thận, tránh xảy ra tăng glucose huyết.

Nguồn: Dược Thư 2002