Sevoflurane

Dược lực học

Sevofluran là thuốc mê dẫn chất halogen, ở dạng lỏng, dễ bay hơi, không bắt lửa, không gây nổ, dùng hít qua đường thở, có hiệu lực mạnh hơn desfluran. Nồng độ tối thiểu ở phế nang (minimum alveolar concentration - MAC) của sevofluran từ 1,4% ở người cao tuổi đến 3,3% ở trẻ sơ sinh. Tác dụng của sevofluran xuất hiện nhanh và phục hồi nhanh, nhưng vẫn chậm hơn desfluran. Sevofluran không có mùi hăng cay, không gây kích ứng đường hô hấp nên thường được dùng để khởi mê. Sevofluran có tác dụng gây giãn cơ, tác dụng này có thể đủ để tiến hành một số phẫu thuật mà
không cần dùng thuốc chẹn thần kinh- cơ. Tuy nhiên, thuốc không có tác dụng giảm đau. Sevofluran là một chất ức chế cơ tim liên quan đến liều. Thuốc không gây tăng tần số tim ở liều dưới 2 MAC.

Sevofluran có thể tương tác với các chất hấp thụ carbon dioxyd để tạo thành pentafluoroisopropenyl fluoromethyl ether (hợp chất A) có thể gây độc với thận ở chuột cống. Tuy nhiên, mặc dù đã được dùng rộng rãi và phát hiện được hợp chất A trong máu gây mê nhưng chưa có trường hợp nào báo cáo về tổn thương thận sau gây mê bằng sevofluran.

Dược động học

Sevofluran được hấp thu khi hít qua đường thở, đáp ứng bắt đầu sau khoảng 1 - 2 phút. Sevofluran có hệ số phân bố máu/khí thấp (0,6 - 0,7), hơi cao hơn desfluran (0,4), nhưng thấp hơn halothan (2,5), enfluran (2,1), isofluran (1,4 - 1,5) và methoxyfluran (15,4). Do có hệ số phân bố máu/khí thấp, sevofluran khởi mê và thoát mê nhanh. 

Dùng một liều, thời gian tác dụng kéo dài 4 - 14 phút. Khoảng 5% liều sevofluran đã hấp thu được chuyển hóa ở gan qua CYP 2E1. Các chất chuyển hóa chính là hexafluoroisopropanol (HFIP), fluorid vô cơ và carbon dioxyd. Khi nồng độ của sevofluran trong máu từ 400 đến 600 micromol/lít, mức fluorid vô cơ đạt hoặc vượt quá 50 micromol/lít, thuốc sẽ có khả năng gây độc với thận. Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa fluorid vô cơ là 34 giờ. HFIP nhanh chóng liên hợp với acid glucuronic. Cả fluorid vô cơ, HFIP và hexafluoroisopropanol glucuronid đều được thải trừ qua nước tiểu. Thải trừ qua nước tiểu phần lớn trong 24 tới 48 giờ sau gây mê. Sevofluran thải trừ một phần qua phổi dưới dạng không chuyển hóa. Sevofluran qua được nhau thai.

Khởi mê và duy trì tình trạng mê ở người lớn và trẻ em trong quá trình phẫu thuật.

Mẫn cảm với sevofluran hoặc các thuốc mê có halogen khác. 

Đã biết hoặc nghi ngờ bị sốt cao ác tính.

Phải có sẵn phương tiện để hồi sức hô hấp, tuần hoàn.

Vì mức độ gây mê có thể thay đổi nhanh chóng, phải sử dụng bình phun hơi chuyên dụng để có thể dự doán được nồng độ sevofluran cung cấp.

Để hạn chế thấp nhất sự phơi nhiễm với hợp chất A, dùng sevofluran không quá 2 MAC∙ giờ với tốc độ dòng khí từ 1 đến dưới 2 lít/ phút. Trong khi duy trì tình trạng mê, tăng nồng độ của sevofluran gây ra giảm huyết áp phụ thuộc vào liều. Vì sevofluran không tan trong máu, sự thay đổi huyết động này có thể xảy ra nhanh hơn các thuốc mê bay hơi khác. Giảm huyết áp quá mức hoặc ức chế hô hấp có thể liên quan tới độ sâu gây mê, có thể chỉnh lại bằng giảm nồng độ sevofluran hít vào.

Phải đánh giá cẩn thận sự phục hồi sau gây mê trước khi đưa bệnh nhân ra khỏi phòng hồi tỉnh.

Hiếm gặp các trường hợp co giật xảy ra đồng thời với dùng sevofluran. Phải đánh giá tình trạng lâm sàng khi dùng sevofluran ở những bệnh nhân có nguy cơ co giật. 

Tăng kali huyết sau mổ hiếm gặp, có thể gây loạn nhịp tim và tử vong ở trẻ em trong thời kỳ sau phẫu thuật. Nguy cơ tăng khi dùng đồng thời với succinylcholin và ở bệnh nhân có bệnh về thần kinh - cơ tiềm tàng hoặc rõ rệt.

Sevofluran có thể dùng ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình. Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan nặng chưa được nghiên cứu. Đôi khi có trường hợp thay đổi tạm thời các xét nghiệm chức năng gan sau mổ. Phải thận trọng khi dùng sevofluran ở bệnh nhân bị các bệnh về gan hoặc đang điều trị bằng các thuốc đã biết có thể gây ra rối loạn chức năng gan.

Dùng ở người cao tuổi: MAC giảm khi tuổi tăng. Nồng độ trung bình của sevofluran để đạt MAC ở người 80 tuổi bằng khoảng 50% ở người 20 tuổi.

Dùng ở trẻ em: Khởi mê và duy trì mê bằng sevofluran đã được thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát ở trẻ từ 1 - 18 tuổi. Sevofluran không có mùi hăng cay, phù hợp với khởi mê bằng mặt nạ ở trẻ em. Nồng độ sevofluran cần thiết để duy trì mê phụ thuộc vào tuổi. Khi dùng phối hợp với N2O, liều tương đương MAC của sevofluran phải giảm ở trẻ em. Giá trị MAC ở trẻ đẻ non vẫn chưa được xác định.

Chưa có đủ kinh nghiệm lâm sàng khi dùng sevofluran ở người bệnh suy thận (creatinin huyết thanh >1,5 mg/dl), độ an toàn ở những người bệnh này chưa được xác lập.

Các chất hấp thụ CO₂: Phản ứng tỏa nhiệt xảy ra khi sevofluran tiếp xúc với các chất hấp thụ CO₂, nhất là khi các chất này được sấy khô (như sau khi dòng khí khô đi qua bình chứa chất hấp thụ CO₂). Không dùng các chất hấp thụ CO₂ có chứa KOH khi gây mê bằng sevofluran. Nên thay thường xuyên các chất hấp thụ CO₂, không cần chú ý tới tình trạng của chất chỉ thị màu.

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu về sinh sản trên chuột cống và thỏ đã dùng các liều lên đến 1 MAC không có chất hấp thụ CO2 và ở liều 0,3 MAC - liều cao nhất không có độc tính nhưng không phát hiện bằng chứng về suy giảm sinh sản hoặc gây tổn hại cho bào thai.

Không có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai. Chỉ nên dùng sevofluran trong thời kỳ mang thai nếu thực sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Nồng độ sevofluran trong sữa có lẽ không quan trọng về mặt lâm sàng ở thời điểm 24 giờ sau khi gây mê. Vì sevofluran được thải trừ nhanh khỏi hệ tuần hoàn, nồng độ trong sữa được dự đoán sẽ thấp. 

Không có báo cáo về sử dụng sevofluran trong thời kỳ cho con bú ở người hoặc đo lượng thuốc trong sữa. Nhà sản xuất khuyến cáo nên thận trọng vì không có đủ thông tin.

Các tác dụng không mong muốn được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát tiến hành ở Mỹ, Canada và Châu Âu. Các thuốc tham chiếu gồm có isofluran, enfluran và propofol ở người lớn và halothan ở trẻ em. Các nghiên cứu đã được tiến hành với việc dùng các chất tiền mê khác nhau, với các thuốc mê khác và thời gian phẫu thuật khác nhau.

Phần lớn các tác dụng không mong muốn là nhẹ và thoáng qua, có thể phản ánh qui trình kỹ thuật, đặc điểm của bệnh nhân, bao gồm cả bệnh tật và/hoặc các thuốc đã dùng. 

ADR ở giai đoạn khởi mê (tỷ lệ >1%) 

Người lớn (N= 118):

Tim mạch: Nhịp tim chậm 5%, hạ huyết áp 4% , nhịp tim nhanh 2%. 

Thần kinh: Kích động, vật vã 7%.

Hô hấp: Co thắt thanh quản 8 %, tắc nghẽn đường thở 8%, ngừng thở (tạm thời) 5%, tăng ho 5%.

Trẻ em (N = 507):

Tim mạch: Nhịp tim nhanh 6%, hạ huyết áp 4%.

Thần kinh: Kích động, vật vã 15%.

Hô hấp: Ngừng thở (tạm thời) 5%; tăng ho 5%; co thắt thanh quản 3%; ngạt thở 2%.

Tiêu hóa: Tăng tiết nước bọt 2%.

ADR ở giai đoạn duy trì mê và thoát mê (tỷ lệ >1%) (N = 2906)

Toàn thân: Sốt 1%, rét run 6%, hạ nhiệt độ 1%, đau đầu 1%, cựa quậy 1%

Tim mạch: Hạ huyết áp 11%, tăng huyết áp 2%, nhịp tim chậm 5%, nhịp tim nhanh 2%.

Thần kinh: Lơ mơ 9%, kích động, vật vã 9%, hoa mắt 4%, tăng tiết nước bọt 4%.

Tiêu hóa: Buồn nồn 25%, nôn 18%.

Hô hấp: Tăng ho 11%, ngừng thở (tạm thời) 2%, co thắt thanh quản 2%.

ADR ở tất cả các bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng (N = 2906), ở tất cả các giai đoạn gây mê, tỉ lệ <1% (đã báo cáo ở ít nhất 3 bệnh nhân)

Toàn thân: Suy nhược, đau.

Tim mạch: Loạn nhịp tim, ngoại tâm thu thất, ngoại tâm thu trên thất, blốc nhĩ thất hoàn toàn, mạch nhịp đôi, xuất huyết, đảo ngược sóng T, rung nhĩ, loạn nhịp nhĩ, blốc nhĩ thất độ 2, ngất, giảm S-T.

Thần kinh: Kêu la, kích động, lẫn lộn, tăng trương lực cơ, khô miệng, mất ngủ 

Hô hấp: Tăng tiết đờm, ngạt thở, thở khò khè, co thắt phế quản, tăng thông khí, viêm họng, nấc, giảm thông khí, khó thở, thở rít.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng LDH, AST, ALT, BUN, phosphatase kiềm, creatinin, bilirubin huyết, glucose niệu, nhiễm fluor, albumin niệu, giảm phosphat huyết, nhiễm acid, tăng glucose máu.

Hệ bạch huyết và máu: Tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu. 

Da và các giác quan: Giảm thị lực, ngứa, rối loạn vị giác, ban da, viêm kết mạc.

Tiết niệu - sinh dục: Giảm tiểu tiện, nước tiểu bất thường, bí tiểu, ít nước tiểu.

Sốt cao ác tính

ADR sau khi đưa thuốc ra thị trường:

Các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường cho thấy dùng sevofluran có thể đi kèm với các cơn co giật. Phần lớn các trường hợp xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi, đa số những người này không có tiền sử co giật. Một số trường hợp báo cáo không sử dụng sevofluran đồng thời với các thuốc khác và ít nhất một trường hợp đã được khẳng định bằng điện não đồ.

Mặc dù nhiều trường hợp là cơn co giật riêng lẻ, tự khỏi hoặc do điều trị, nhưng cũng có các trường hợp co giật nhiều đã được báo cáo. Cơn co giật có thể xảy ra sớm ngay sau khi khởi mê, trong thời gian mê, khi hồi phục sau mổ cho tới ngày sau gây mê.

Hiếm gặp các trường hợp sốt cao ác tính.

Các phản ứng dị ứng như nổi ban, mày đay, ngứa, co thắt phế quản, phản ứng phản vệ đã được báo cáo.

Rất hiếm gặp các trường hợp rối loạn chức năng gan sau phẫu thuật hoặc viêm gan có hoặc không có vàng da. Trong hầu hết các trường hợp, gặp ở bệnh nhân đã bị các bệnh về gan hoặc đang điều trị bằng các thuốc đã biết có thể gây ra các rối loạn chức năng gan. Hiếm có các báo cáo sau khi đã đưa thuốc ra thị trường về suy gan và hoại tử gan đồng thời với dùng các thuốc mê bay hơi, bao gồm cả sevofluran. Tuy nhiên, tỷ lệ thật sự và mối liên quan của sevofluran với các biểu hiện này chưa chắc chắn.

Ảnh hưởng đến các xét nghiệm: Có thể tăng tạm thời glucose huyết, các xét nghiệm về chức năng gan, số lượng bạch cầu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Điều trị sốt cao ác tính: Ngừng thuốc, tiêm tĩnh mạch dantrolen natri và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ. Suy thận có thể xảy ra muộn hơn, phải theo dõi lượng nước tiểu của người bệnh.

Sử dụng bình phun hơi chuyên dụng có định mức khi gây mê để kiểm soát được nồng độ sevofluran. Phải điều chỉnh thuốc theo đáp ứng của từng người bệnh.

Thay chất hấp thụ CO₂ khi nghi ngờ bị sấy khô. 

Thuốc tiền mê: Không có thuốc tiền mê đặc hiệu khi gây mê bằng sevofluran. Quyết định có cần tiền mê hay không và lựa chọn thuốc tiền mê tùy theo bác sĩ gây mê.

Khởi mê: Sevofluran phù hợp khi dùng mặt nạ để khởi mê ở cả người lớn và trẻ em.

Để khởi mê, người lớn dùng sevofluran nồng độ tới 5% (tt/tt), với oxygen hoặc hỗn hợp oxygen và N₂O. Trẻ em có thể dùng nồng độ tới 7% (tt/tt). Có thể dùng barbiturat tác dụng ngắn hoặc các thuốc khởi mê đường tĩnh mạch trước khi hít sevofluran. Khởi mê bằng sevofluran nhanh (gây mê để phẫu thuật dưới 2 phút) và êm dịu. 

Duy trì mê: Dùng sevofluran nồng độ 0,5 - 3,0% (tt/tt), riêng rẽ hoặc đồng thời với N₂O.

Ngừng sevofluran, duy trì thông thoáng đường dẫn khí, thông khí có kiểm soát với oxygen và duy trì chức năng tim mạch đầy đủ.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có các phản ứng có hại có ý nghĩa nào xảy ra với các thuốc khác thường được dùng trong khi phẫu thuật, bao gồm các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, các thuốc tác động trên hệ thần kinh tự động, các thuốc giãn cơ xương, các thuốc chống nhiễm khuẩn, các hormon và các chất tổng hợp, các dẫn xuất của máu và các thuốc tim mạch.

Các thuốc gây mê đường tĩnh mạch: Sevofluran tương hợp với các barbiturat, propofol và các thuốc khác thường dùng gây mê đường tĩnh mạch.

Các benzodiazepin và opioid: Được cho là làm giảm MAC của sevofluran tương tự như các thuốc gây mê đường hô hấp khác.

Sevofluran tương hợp với các benzodiazepin và opioid thường dùng trong thực hành phẫu thuật.

N₂O: Như các thuốc gây mê dễ bay hơi họ halogen khác, phải giảm liều sevofluran khi dùng đồng thời với N₂O. Khi dùng 50% N₂O, liều tương đương MAC phải giảm 50% ở người lớn và khoảng 25% ở trẻ em.

Các chất chẹn thần kinh - cơ: Như các thuốc mê dễ bay hơi khác, sevofluran làm tăng cả cường độ và thời gian tác dụng giãn cơ của các thuốc giãn cơ không khử cực, nên phải điều chỉnh liều dùng. 

Tăng hoạt tính của các thuốc chẹn thần kinh - cơ cần có sự cân bằng của cơ với áp lực từng phần của sevofluran. Giảm liều của các thuốc chẹn thần kinh - cơ trong khi khởi mê có thể kéo dài những điều kiện phù hợp để đặt nội khí quản hoặc giãn cơ không đủ.

Trong số các thuốc giãn cơ không khử cực hiện có, chỉ có các nghiên cứu về tương tác của vecuronium, pancuronium và atracurium trong khi gây mê bằng sevofluran.

Khi không có hướng dẫn đặc hiệu:

1. Đối với đặt nội khí quản, không giảm liều của các thuốc giãn cơ không khử cực.
2. Trong khi duy trì mê, liều yêu cầu của các thuốc giãn cơ không khử cực được giảm tương tự như khi gây mê bằng N₂O/opioid.

Cho liều bổ sung thuốc giãn cơ phải theo đáp ứng với các kích thích thần kinh.

Dung dịch bảo quản tại nhiệt độ phòng từ 15 - 30 ^oC.

Nguồn: Dược Thư 2018