Sulfasalazin

Dược lực học

Sulfasalazin là sulfonamid tổng hợp bằng diazo hóa sulfapyridin và ghép đôi muối diazoni với acid salicylic. Sulfasalazin được coi là một tiền dược chất, do liên kết diazo khi vào cơ thể bị phân cắt tạo thành sulfapyridin và acid 5 - aminosalicylic (mesalamin). Cơ chế tác dụng của thuốc có thể là do những chất chuyển hóa của sulfasalazin đạt nồng độ trong ruột cao hơn khi uống chính các chất chuyển hóa này. Hiệu quả điều trị ở ruột có thể do tác dụng kháng khuẩn của sulfapyridin hoặc tác dụng chống viêm tại chỗ của acid 5 - aminosalicylic khi những chất này đến đại tràng. Ngoài ra, tác dụng của thuốc có thể còn do tác động của sulfasalazin: Làm thay đổi kiểu cách tổ chức trong hệ vi sinh vật đường ruột, làm giảm Clostridium và E. coli trong phân, ức chế tổng hợp prostaglandin là chất gây ỉa chảy và tác động đến vận chuyển chất nhầy, làm thay đổi sự bài tiết và hấp thu các dịch và các chất điện giải ở đại tràng và/hoặc ức chế miễn dịch.

Dược động học

Sulfasalazin được hấp thu kém: Khoảng 2 - 10% liều uống vào được tuần hoàn. Phần còn lại bị vi khuẩn ở đại tràng tách ra thành sulfapyridin và mesalamin (5 - ASA). Phần lớn sulfapyridin (60 - 80%) và khoảng 25% mesalamin được hấp thu ở đại tràng. Sự liên kết với protein huyết tương: Sulfasalazin khoảng 99%; sulfapyridin khoảng 50% và mesalamin khoảng 43%. Sulfapyridin chuyển hóa ở gan và bài tiết qua nước tiểu. Sau liều uống sulfasalazin, khoảng 91% được tìm thấy ở nước tiểu trong 3 ngày dưới dạng sulfapyridin và các chất chuyển hóa của nó và một lượng nhỏ sulfasalazin. Mesalamin được thải trừ chủ yếu qua phân. Chỉ một lượng nhỏ được hấp thu, chuyển hóa và bài tiết qua nước tiểu dưới dạng N - acetylmesalamin.

Viêm loét đại tràng.

Bệnh Crohn thể hoạt động.

Viêm khớp dạng thấp ở người bệnh không đáp ứng với các thuốc giảm đau và thuốc chống viêm không steroid.

Trường hợp quá mẫn với sulfasalazin, sulfonamid hoặc salicylat.

Loạn chuyển hóa porphyrin.

Suy gan hoặc thận; tắc ruột hoặc tắc tiết niệu; trẻ em dưới 2 tuổi (vì thuốc có thể gây bệnh vàng da nhân).

Người bệnh có tiền sử loạn tạo máu như mất bạch cầu hạt, thiếu máu không tái tạo.

Người bệnh thiếu hụt glucose - 6 phosphat dehydrogenase.

Người bệnh dị ứng nặng.

Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác: Thuốc chống đông cumarin hoặc dẫn chất indandion, các thuốc gây tan máu, các thuốc độc với gan và methotrexat.

Phải kiểm tra công thức hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, chức năng gan, thận khi bắt đầu điều trị, mỗi tháng kiểm tra một lần trong 3 tháng đầu điều trị.

Sulfasalazin và sulfapyridin đi qua nhau thai. Chưa có đầy đủ các nghiên cứu đối với phụ nữ mang thai. Một vài nghiên cứu cho thấy sulfasalazin có thể gây dị dạng cho bào thai, nên cần phải thận trọng khi dùng sulfasalazin cho phụ nữ mang thai và phải bổ sung acid folic (xem thêm phần tương tác thuốc).

Sulfasalazin bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, nồng độ bằng khoảng 30 - 60% trong huyết thanh mẹ. Tuy nhiên, sulfonamid ở liều thấp cũng gây thiếu máu tan máu nặng ở trẻ sơ sinh bị thiếu hụt glucose - 6 phosphat dehydrogenase. Do vậy, phải cực kỳ thận trọng khi dùng thuốc đối với bà mẹ đang cho con bú.

Nói chung, ít gặp những tác dụng không mong muốn nặng gây ra bởi sulfasalazin, nhưng những phản ứng nhẹ thì xảy ra thường xuyên. Khoảng 75% các phản ứng có hại xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị, đặc biệt khi liều dùng vượt quá 4g/ngày, hoặc khi nồng độ sulfapyridin trong huyết thanh cao hơn 50 microgam/ml. Những phản ứng như chán ăn, buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa và đau đầu xảy ra ở 1/3 số người bệnh và liên quan đến liều sulfapyridin trong huyết thanh.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Ðau đầu, sốt, chán ăn.

Máu: Giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu, chứng đại hồng cầu.

Tiêu hóa: Ðau bụng, buồn nôn, đau thượng vị.

Da: Ngoại ban, nổi mày đay, ngứa, ban đỏ.

Gan: Tăng nhất thời transaminase.

Phản ứng khác: Giảm tinh trùng có hồi phục.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi.

Máu: Mất bạch cầu hạt.

Tâm thần: Trầm cảm.

Tai: Ù tai.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Miễn dịch: Bệnh huyết thanh, phù mạch.

Máu: Giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên đại hồng cầu.

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Da: Luput ban đỏ toàn thân, hoại tử biểu bì (hội chứng Lyell), hội chứng Stevens - Johnson, viêm da tróc vảy, nhạy cảm ánh sáng.

Gan: Viêm gan

Hô hấp: Viêm phế nang xơ hóa, suy hô hấp, ho.

Cơ xương: Ðau khớp.

Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại vi, viêm màng não vô khuẩn.

Tiết niệu: Hội chứng thận hư, protein niệu, hồng cầu niệu, tinh thể niệu.

Phản ứng khác: Nhận thức về mùi, vị bị thay đổi.

Nhận xét

Người bệnh có tiền sử luput ban đỏ toàn thân, tiền sử nhiễm độc ở gan hoặc máu có liên quan tới sulfonamid thường có nguy cơ cao xảy ra các tác dụng không mong muốn nặng khi điều trị lại với sulfonamid. Những trường hợp viêm màng não vô khuẩn chỉ thấy thông báo ở những người bệnh đã có bệnh khớp dạng thấp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần ngừng thuốc ngay khi có phản ứng mẫn cảm, và cho dùng các thuốc kháng histamin hoặc corticoid.

Viêm loét đại tràng

Người lớn: Bắt đầu: 0,5 - 1 g; 3 - 4 lần/ngày. Có thể giảm tác dụng phụ ở đường tiêu hóa, khi bắt đầu với liều thấp 1 - 2 g/ngày, chia làm 3 - 4 lần hoặc dùng viên bao tan trong ruột 0,5 - 1 g/ngày. Ðiều trị duy trì: 1 - 2 g/ngày, chia làm 3 - 4 lần.

Trẻ em trên 2 tuổi: Bắt đầu 40 - 60 mg/kg, chia 3 - 4 lần. Liều duy trì 20 - 30 mg/kg, chia làm 4 lần.

Bệnh Crohn:

1 - 2 g, chia 3 - 4 lần.

Viêm khớp dạng thấp

Bắt đầu dùng 500 mg/ngày trong một tuần, sau đó tăng lên 500 mg mỗi tuần, đến liều tối đa 3 g/ngày.

Sulfasalazin không có tác dụng giảm đau, vì vậy điều trị với các thuốc chống viêm không steroid hoặc thuốc giảm đau, không được giảm thuốc hoặc ngừng đột ngột cho đến khi đạt đáp ứng lâm sàng. Cần điều trị duy trì trong vài năm. Không nên dùng thuốc cho trẻ em bị viêm khớp dạng thấp.

Nên uống thuốc sau bữa ăn hoặc cùng thức ăn. Uống thuốc với một cốc nước đầy và uống thêm nhiều nước trong ngày.

Khả dụng sinh học của digoxin bị giảm khi dùng đồng thời với sulfasalazin. Sulfasalazin ức chế sự hấp thu, ngăn cản chuyển hóa của acid folic nên có thể dẫn đến giảm nồng độ acid folic trong huyết thanh. Khi điều trị với sulfasalazin, cần bổ sung acid folic.

Các thuốc chống đông, các thuốc chống co giật hoặc các thuốc uống chống đái tháo đường có thể bị đẩy ra khỏi vị trí gắn protein và/hoặc chuyển hóa của các thuốc này có thể bị ức chế bởi các sulfonamid dẫn đến tăng hoặc kéo dài tác dụng hoặc độc tính. Cần phải điều chỉnh liều trong và sau khi điều trị bằng sulfasalazin.

Dùng đồng thời với các thuốc gây tan máu có thể làm tăng khả năng gây độc của thuốc.

Hiệu lực của methotrexat, phenylbutazon, sulfinpyrazon có thể tăng lên khi dùng đồng thời với sulfonamid vì thuốc có thể bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết với protein.

Bảo quản ở 15 - 30^oC, thuốc viên phải được bảo quản trong lọ nút kín, đạn trực tràng phải bảo quản nơi mát.

Triệu chứng

Buồn ngủ, chóng mặt, chán ăn, đau bụng, buồn nôn, nôn, sốt, thiếu máu tan máu.

Ðiều trị

Ngừng dùng thuốc ngay khi có phản ứng quá mẫn cảm xảy ra. Có thể cho dùng thuốc kháng histamin hoặc corticoid để hạn chế dị ứng.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Cách xử trí là rửa dạ dày, gây nôn, hoặc cho dùng thuốc tẩy khi cần. Kiềm hóa nước tiểu. Thúc đẩy lợi niệu nếu chức năng thận bình thường.