Zolpidem

Dược lực học

Zolpidem là thuốc an thần gây ngủ dẫn xuất imidazopyridin, có thời gian tác dụng ngắn, có cấu trúc khác với các thuốc an thần gây ngủ nhóm benzodiazepin, barbiturat... Mặc dù zolpidem có cấu trúc khác nhưng tác dụng an thần tương tự như benzodiazepin. Tuy nhiên, khác với benzodiazepin là zolpidem có rất ít tác dụng giải lo âu, giãn cơ và chống co giật.

Cơ chế tác dụng: Thụ thể benzodiazepin là một phần trong phức hợp thụ thể GABA và kênh Cl^-. Khi zolpidem gắn vào thụ thể benzodiazepin sẽ tạo thuận lợi để GABA gắn vào thụ thể GABA làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Khác với benzodiazepin gắn vào các thụ thể benzodiazepin (omega 1, omega 2, omega 3), còn zolpidem lại gắn chọn lọc với thụ thể omega 1(typ trung ương). Sự khác biệt này giải thích tại sao zolpidem có tác dụng chủ yếu là an thần gây ngủ, ít có tác dụng giãn cơ, chống co giật và giải lo âu. 

Dược động học

Zolpidem hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu thuốc. Sau khi uống từ 30 phút đến 2 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (sau 30 phút khi  uống liều 20 mg zolpidem, nồng độ đỉnh trong máu đạt được khoảng 200 ng/ml).  Zolpidem có chuyển hóa bước đầu, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 70%. Thể tích phân bố khoảng 0,54 L/kg. Zolpidem qua được sữa mẹ (3 giờ sau khi uống liều 20 mg, nồng độ trong sữa đạt từ 0,004- 0,019%). Liên kết với protein huyết tương khoảng 92%. Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ cytochrom P₄₅₀  tạo chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Những chất chuyển hoá không còn hoạt tính được thải trừ chủ yếu qua thận (48 - 67% đào thải qua nước tiểu) và phân (29 - 42%). Zolpidem có nửa đời thải trừ trung bình 2,5 giờ (từ 1,4 đến 4,5 giờ); nửa đời thải trừ của thuốc kéo dài ở người cao tuổi, kéo dài hơn ở người suy gan ( 9,9 giờ) và suy thận. Không loại zolpidem đựơc bằng thẩm phân lọc máu.

Chứng mất ngủ, dùng trong thời gian từ 7 đến 10 ngày.

Nếu dùng thuốc từ 2 đến 3 tuần, phải kiểm tra lại chức năng gan bệnh nhân trước khi chỉ định.

Mẫn cảm với thuốc. Chứng ngừng thở khi ngủ. Suy hô hấp cấp. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Chứng nhược cơ. Suy gan, suy thận nặng. Loạn thần. Người mang thai và người cho con bú

Thuốc nên sử dụng thận trọng ở người bệnh suy giảm chức năng hô hấp do các thuốc an thần gây ngủ có khả năng làm chậm sự hô hấp.

Không nên uống rượu hoặc dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương khi đang dùng zolpidem vì chúng làm tăng tác dụng không mong muốn trên thần kinh.

Dùng thuốc thận trọng ở người trầm cảm, người có tiền sử nghiện thuốc, người bệnh bị tổn thương chức năng hô hấp, nghiện rượu, suy gan (trường hợp nặng không được dùng), suy thận và người cao tuổi.

Tránh dùng thuốc kéo dài. Khi dùng thuốc từ 1 - 2 tuần trở lên, phải giảm liều dần dần trước khi ngừng để tránh hội chứng cai thuốc.

Người mang thai không nên dùng zolpidem.

Zolpidem phân bố vào sữa mẹ một lượng nhỏ, ảnh hưởng của thuốc trên trẻ bú mẹ chưa rõ. Tuy nhiên, để tránh tác dụng không mong muốn đối với trẻ, trong thời kỳ cho con bú người mẹ không nên dùng thuốc này.

Zolpidem nói chung dung nạp tốt ở liều điều trị. Tác dụng không mong muốn có xu hướng tăng theo liều dùng, thời gian dùng thuốc, đặc biệt với người cao tuổi. Tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan đến thần kinh trung ương và tiêu hóa như buồn ngủ, chóng mặt, tiêu chảy.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh: Buồn ngủ, ngủ lịm, nhức đầu, chóng mặt, suy nhược, lú lẫn, quên, lo âu, khó tập trung, mất vận động phối hợp, toát mồ hôi.

Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, khó tiêu, táo bón, đau bụng, chán ăn.

Cơ: Đau cơ, khớp.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Ức chế tâm thần, lo âu, hồi hộp, rối loạn giấc ngủ, dị cảm, nhức nửa đầu, vô cảm, đau dây thần kinh, viêm thần kinh, bại não, giảm dục cảm, nhức nửa đầu, run, khó nói.

Ngoài ra có thể gặp: Khó nuốt, rối loạn vị giác, đầy hơi, ho, khó thở, chuột rút, viêm phế quản. 

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh: Ảo giác, kích thích, mất ngủ, khuynh hướng tự sát, co giật, đau dây thần kinh tọa.

Phản ứng dị ứng: Choáng phản vệ, dị ứng da và mẫn cảm với ánh sáng.

Khác: Tắc ruột, chảy máu trực tràng, chảy máu cam, co thắt phế quản, yếu cơ, viêm gân, thoái khớp, tăng enzym gan, hạ huyết áp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Do thuốc gây buồn ngủ, chóng mặt và giảm trí nhớ nên uống thuốc vào buổi tối khi đi ngủ; không nên uống trong khi làm việc, nhất là người lái tàu xe hoặc vận hành máy móc.

Mặc dầu các thử nghiệm lâm sàng đối với zolpidem không thấy rõ khả năng gây lệ thuộc thuốc nhưng có một số báo cáo về hội chứng cai thuốc của zolpidem. Vì vậy, sau khi dùng thuốc kéo dài hoặc liều cao cần giảm liều dần dần trước khi ngừng hẳn.

Cách dùng:

Uống thuốc ngay trước khi đi ngủ. Người bệnh cần được nhắc nhở cần phải uống thuốc vào thời điểm như nhau mỗi ngày trong thời gian điều trị.

Do thời gian đào thải của zolpidem dài ở người cao tuổi, người suy gan, suy thận; nên phải giảm liều đối với những người bệnh này và họ phải được theo dõi thường xuyên trong quá trình điều trị.

Liều dùng:

Người lớn: 10 mg trước khi đi ngủ. Khi thật cần thiết (rất hiếm) có thể dùng liều cao hơn  (15mg, 20mg trước khi đi ngủ), tuy nhiên dùng liều cao có thể sẽ liên quan đến việc tăng các tác dụng không mong muốn, bao gồm cả khả năng lạm dụng thuốc.

Người cao tuổi, người suy nhược: Liều khởi đầu 5mg trước khi đi ngủ; điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Người suy gan, suy thận: Liều khởi đầu 5mg trước khi đi ngủ; điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Không nên dùng zolpidem quá 10 mg/ ngày, chỉ dùng thuốc trong thời gian ngắn (không quá 7-10 ngày).

 Cần giảm liều ở người bệnh có dùng đồng thời thuốc ức chế thần kinh trung ương khác do tăng khả năng tác dụng. 

Sự an toàn và hiệu lực của thuốc với trẻ dưới 18 tuổi chưa được xác minh; không có khuyến cáo dùng thuốc này cho trẻ em.

Các azol chống nấm (ketoconazol, fluconazol..) ức chế chuyển hóa, làm tăng nồng độ và tăng tác dụng của zolpidem. Vì vậy, khi dùng đồng thời với các azol chống nấm cần giảm liều zolpidem.

Rifampicin: làm tăng chuyển hóa qua cytochrom P₄₅₀ 34A, làm giảm nồng độ trong huyết tương và giảm tác dụng của zolpidem. Vì vậy, khi dùng đồng thời với rifampicin cần tăng liều zolpidem.

Ritonavir và thuốc cùng nhóm: ức chế chuyển hóa qua gan, làm tăng nồng độ của zolpidem dẫn đến gây tác dụng an thần mạnh và ức chế hô hấp. Vì vậy các nhà sản xuất khuyên rằng không nên dùng đồng thời hai loại thuốc đó.

Thuốc ức chế thu hồi serotonin (fluoxetin, paroxetin…) ức chế chuyển hóa làm tăng tác dụng của zolpidem.

Trừ những chỉ dẫn khác của nhà sản xuất, thuốc bảo quản ở nhiệt độ dưới 40⁰C, tốt nhất là từ 15 đến 30^oC; trong đồ dựng kín.

Triệu chứng: Buồn ngủ, ngủ lịm, buồn nôn, nôn nhiều, suy hô hấp, hôn mê.

Xử trí quá liều zolpidem cũng tuân theo nguyên tắc chung như khi quá liều các thuốc ức chế thần kinh trung ương. Nếu mới uống thuốc cần dùng các biện pháp gây nôn, rửa ruột, cho uống than hoạt. Theo dõi hô hấp, tim mạch và huyết áp để có các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ thích hợp. Có thể dùng chất đối kháng là flumazenil để hủy tác dụng của zolpidem. Khi dùng flumazenil cũng phải theo dõi bệnh nhân để tránh tai biến. Zolpidem không thẩm phân được.

Nguồn: Dược Thư 2002