Nebivolol

Dược lực học

Nebivolol là hỗn hợp của 2 loại đồng phân quang học, SRRR-nebivolol (hoặc d-nebivolol) và RSSS-nebivolol (hoặc l-nebivolol). Nó kết hợp hai hoạt động dược lý:

Nó là một chất đối kháng thụ thể beta có tính cạnh tranh và chọn lọc: Tác dụng này là do chất đồng phân SRRR (d-enantiomer).
Nó có đặc tính giãn mạch nhẹ do tương tác với con đường L-arginine / nitric oxide. Nebivolol là một thuốc ức chế thụ thể β-adrenergic. Ở những người chuyển hóa mạnh (phần lớn các nhóm bệnh nhân) và với liều nhỏ hơn hoặc bằng 10 mg, nebivolol là thuốc chọn lọc chẹn β1. Ở những người chuyển hóa kém và ở liều cao hơn, nebivolol ức chể cả thụ thể β1 và β2 adrenergic.
Nebivolol không có tác dụng giao cảm nội tại và thiếu tác dụng ổn định màng ở nồng độ điều trị. Ở liều lâm sàng, nebivolol không cho thấy có tác động thụ thể α1-adrnergic. Có nhiều chất chuyển hóa khác nhau, bao gồm các hợp chất glucuronid, cũng tham gia vào tác động ức chế thụ thể β-adrenergic.
Cơ chế tác dụng của nebivolol chưa được xác định rõ ràng. Các yếu tố có thể tham gia vào tác dụng hạ huyết áp bao gồm: (1) giảm nhịp tim, (2) giảm co bóp cơ tim, (3) giảm dẫn truyền dòng giao cảm từ trung tâm vận mạch não đến ngoại vi, (4) ức chế tác động của renin và (5) giảm sức căng ngoại biên do làm giãn mạch.

Dược động học

Hấp thu
Cả hai chất đối quang nebivolol đều được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Sự hấp thu của nebivolol không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của nebivolol đạt được khoảng 1,5 đến 4 giờ.

Phân bố
Nebivolol liên kết với protein huyết tương người khoảng 98%, chủ yếu là albumin và không phụ thuộc vào nồng độ nebivolol.

Chuyển hóa
Chuyển hóa chủ yếu thông qua đường glucuronid hóa trực tiếp và chuyển hóa ở mức độ ít hơn thông qua quá trình N-dealkyl hóa và quá trình oxy hóa nhờ men CYP2D6.

Thải trừ
Nebivolol thải trừ ở nước tiểu (38%) và trong phân (44%) ở nhóm chuyển hóa mạnh; ở nước tiểu (67%) và trong phân (13%) ở nhóm chuyển hóa yếu. Nebivolol được đào thải hầu như hoàn toàn dưới dạng các chất chuyển hóa oxy hóa hoặc chất liên hợp glucuronic tương ứng.

Nebivolol được chỉ định trong các trường hợp:

Tăng huyết áp vô căn.
Suy tim mạn tính nhẹ, ổn định và suy tim mạn tính trung bình.

Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Suy gan hoặc suy giảm chức năng gan. (Chỉ số Child-Pugh > B).
Suy tim cấp, sốc tim hoặc các đợt suy tim mất bù cần điều trị bằng thuốc co bóp tĩnh mạch.
Hội chứng bệnh xoang, bao gồm cả blốc xoang nhĩ (trừ khi có gắn máy tạo nhịp tim vĩnh viễn).
Block tim độ hai và độ ba (không có máy tạo nhịp tim).
Tiền sử co thắt phế quản và hen phế quản.
Nhiễm toan chuyển hóa.
Nhịp tim chậm (nhịp tim <60 bpm trước khi bắt đầu điều trị).
Hạ huyết áp (huyết áp tâm thu <90 mmHg).
U thực bào không được điều trị.Rối loạn tuần hoàn ngoại vi nghiêm trọng.
Suy thận nặng (creatinin huyết thanh ≥ 250 micromol/L).
Mắc chứng u tế bào ưa sắc chưa được chữa trị.

Không được ngưng điều trị nebivolol đột ngột ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành. Nhồi máu cơ tim và loạn nhịp thất có thể xảy ra hoặc không trước cơn đau thắt ngực trầm trọng.
Tiếp tục dùng chẹn beta làm giảm nguy cơ loạn nhịp tim trong khi khởi phát và đặt nội khí quản. Nếu quá trình phong tỏa beta bị gián đoạn để chuẩn bị phẫu thuật, nên ngừng thuốc đối kháng beta-adrenergic trước ít nhất 24 giờ.
Nebivolol có thể che giấu một số dấu hiệu của hạ đường huyết, đặc biệt là nhịp tim nhanh.
Nebivolol có thể che giấu các dấu hiệu lâm sàng của cường giáp, chẳng hạn như nhịp tim nhanh. Đột ngột ngưng dùng thuốc chẹn beta có thể dẫn đến các triệu chứng của cường giáp trầm trọng hoặc có thể thúc đẩy một cơn bão giáp.
Bệnh nhân bị bệnh co thắt phế quản không nên dùng thuốc chẹn beta.
Nebivolol chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng, bệnh nhân lọc máu do suy thận.
Nebivolol có thể thúc đẩy hoặc làm nặng thêm các triệu chứng của suy động mạch ở những bệnh nhân có bệnh mạch máu ngoại biên (như hội chứng Raynaud’s, khập khiễng cách hồi)
Do tác động không tốt trên sự co bóp cơ tim và nhịp tim ở những bệnh nhân được điều trị bằng nebivolol và chẹn kênh calci cùng loại với verapamil và diltiazem, cần theo dõi điện tâm đồ (ECG) và huyết áp ở bệnh nhân điều trị đồng thời với các thuốc này.
Cần giảm liều lượng của nebivolol khi sử dụng cùng với chức ức chế men CYP2D6
Khi sử dụng thuốc chẹn beta, các bệnh nhân có tiền sử phản ứng phản vệ nặng với một loạt các chất gây dị ứng có thể gặp lại phản ứng này ngẫu nhiên và khó chẩn đoán, điều trị.
Ở những bệnh nhân được biết hoặc nghi ngờ bị u tế bào ưa sắc tố, nên bắt đầu dùng thuốc chẹn alpha trước khi sử dụng bất kỳ thuốc chẹn beta nào khác.

Chống chỉ định cho người mang thai.

Chống chỉ định cho người đang cho con bú.

Thường gặp
Đau đầu, hoa mắt, dị cảm.

Khó thở.

Táo bón, buồn nôn, tiêu chảy.

Mệt mỏi, phù.

Ít gặp
Ác mộng, trầm cảm.

Giảm thị lực.

Nhịp tim chậm, suy tim, block nhĩ thất, chậm dẫn truyền nhĩ thất.

Hạ huyết áp (tăng khập khiễng cách hồi).

Co thắt phế quản.

Khó tiêu, đầy hơi nôn mửa.

Ngứa, phát ban, ban đỏ.

Bất lực.

Hiếm gặp
Ngất. Bệnh vảy nến nặng thêm.

Không xác định tần suất
Phù mạch thần kinh, phản ứng quá mẫn.

Liều dùng:
Người lớn

Điều trị tăng huyết áp

Liều khuyến cáo bắt đầu là 5 mg mỗi ngày một lần. Đối với bệnh nhân cần tiếp tục giảm huyết áp, sau 2 tuần liều dùng có thể tăng lên đến 40mg.

Điều trị suy tim mạn tính

Việc bổ sung ban đầu nên được thực hiện theo các bước sau đây cách nhau 1-2 tuần dựa trên khả năng dung nạp của bệnh nhân: 1,25 mg nebivolol một lần mỗi ngày, được tăng lên 2,5 mg nebivolol một lần mỗi ngày, sau đó lên 5 mg một lần mỗi ngày và sau đó đến 10 mg một lần mỗi ngày.
Liều khuyến cáo tối đa là 10 mg nebivolol một lần mỗi ngày.
Bắt đầu điều trị và mỗi lần tăng liều nên được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong thời gian ít nhất 2 giờ để đảm bảo tình trạng lâm sàng (đặc biệt là huyết áp, nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, dấu hiệu suy tim nặng hơn ) vẫn ổn định.
Trẻ em

Hiệu quả và độ an toàn của Nebivolol ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được xác định. Do đó, việc sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên không được khuyến khích.

Đối tượng khác

Ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút), bệnh nhân suy gan vừa hoặc người cao tuổi, liều khởi đầu được khuyến cáo là 2,5 mg mỗi ngày một lần, nếu cần thiết điều chỉnh liều tăng lên từ từ đến 5 mg.

Cách dùng:
Dùng đường uống. Dùng trong hoặc ngoài bữa ăn. Nên uống ở cùng một thời điểm trong ngày.

Các thuốc ức chế men CYP2D6 (như quinidin, propafenon, fluoxetin, paroxetin,…) làm tăng nồng độ nebivolol trong huyết tương.

Việc sử dụng nebivolol đồng thời với các tác nhân chẹn beta khác không được khuyến cáo vì các tác động tiêu cực trên dẫn truyền nhĩ - thất và nhịp tim có thể tăng.

Rối loạn dẫn truyền có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời nebivolol và các thuốc chẹn kênh calci nhóm non-dihydropyridin (diltiazem, verapamil).

Thuốc chống loạn nhịp nhóm I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flecainide, disopyramide, lidocaine, mexiletine, propafenone): Làm tăng thời gian dẫn truyền nhĩ-thất.

Thuốc hạ huyết áp tác dụng trung ương (clonidine, guanfacin, moxonidine, methyldopa, rilmenidine): Sử dụng đồng thời với nebivolol có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim.

Thuốc chống loạn nhịp nhóm III (Amiodarone): tác dụng lên thời gian dẫn truyền nhĩ-thất.

Sử dụng đồng thời thuốc đối kháng beta-adrenergic và thuốc gây mê có thể làm giảm nhịp tim nhanh phản xạ và tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Baclofen (thuốc chống co giật), amifostine (thuốc hỗ trợ chống ung thư): Sử dụng đồng thời với thuốc hạ huyết áp có khả năng làm tăng hiệu quả của nebivolol.

Thuốc đối kháng canxi loại dihydropyridine (amlodipine, felodipine, lacidipine, nifedipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine): Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và tăng nguy cơ suy giảm chức năng tâm thất.

Thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm (ba vòng, barbiturat và phenothiazin): sử dụng đồng thời với thuốc hạ huyết áp có khả năng làm tăng hiệu quả của nebivolol).

Quá liều và độc tính

Dấu hiệu phổ biến là chậm nhịp tim và hạ huyết áp. Các phản ứng bất thường khác gồm: suy tim, hạ đường huyết, chóng mặt, mệt mỏi, nôn mửa, co thắt phế quản và block tim.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị hỗ trợ và triệu chứng: Rửa dạ dày, dùng than hoạt hoặc thuốc nhuận tràng.

Nhịp tim chậm: Dùng atropin hoặc methylatropine.

Hạ huyết áp: Tiêm dịch truyền tĩnh mạch và thuốc tăng huyết áp. Tiêm tĩnh mạch glucagon có thể hữu ích.

Tiêm truyền isoproterenol để điều trị block, chẹn tim (cấp độ hai hoặc ba).

Điều trị suy tim sung huyết với glycosid digitalis và thuốc lợi tiểu.

Sử dụng thuốc giãn phế quản có tác dụng ngắn hạn, dưới dạng ống hít, như thuốc đối kháng beta-2 (terbutalin, isoprenalin,…) và/hoặc aminophyyllin.

Tiêm tĩnh mạch glucose hoặc glucagon để điều trị hạ đường huyết.

Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ không quá 30 °C, tránh ánh sáng.