Vildagliptin

Dược lực học

Vildagliptin là một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và có tác dụng hạ đường huyết. Vildagliptin ức chế mạnh và chọn lọc DPP-4, một loại enzym nhanh chóng cắt ngắn và bất hoạt GLP-1 và GIP khi chúng được giải phóng khỏi tế bào ruột. Sự ức chế DPP-4 giúp kéo dài thời gian bán hủy của GLP-1 và GIP, từ đó làm tăng nồng độ nội sinh của các hormon incretin này trong lúc đói và sau ăn, làm tăng cường độ nhạy với glucose của tế bào alpha và beta.

Do đó, vildagliptin giúp tăng tiết insulin và glucagon phụ thuộc vào glucose. Tỷ lệ insulin/glucagon tăng cao dẫn đến giảm sản xuất glucose ở gan lúc đói và sau ăn, dẫn đến giảm đương huyết và HbA1c. Thời gian ức chế DPP-4 bởi vildagliptin phụ thuộc vào liều lượng.

Vildagliptin không ảnh hưởng đến việc làm rỗng dạ dày. Thuốc cũng không có tác dụng lên sự bài tiết insulin hoặc mức đường huyết ở những người được kiểm soát đường huyết bình thường.

Hấp thu
Sau khi uống ở trạng thái đói, vildagliptin được hấp thu nhanh chóng, nồng độ đỉnh trong huyết tương quan sát được là 1,7 giờ. Thức ăn làm chậm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương đến 2,5 giờ, nhưng không làm thay đổi diện tích dưới đường cong (AUC). Sử dụng vildagliptin cùng với thức ăn làm giảm Cmax (19%), tuy nhiên, mức độ thay đổi không đáng kể về mặt lâm sàng. Sinh khả dụng tuyệt đối của vildagliptin là 85%.

Phân bố
Vildagliptin gắn kết với protein huyết tương thấp (9,3%). Vildagliptin phân bổ đồng đều giữa huyết tương và hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình của vildagliptin ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch (Vss ) là 71 L, cho thấy sự phân bố ngoài mạch.

Chuyển hóa
Khoảng 69% liều dùng vildagliptin được chuyển hóa. Chất chuyển hóa chính (LAY 151) không có hoạt tính dược lý chiếm 57% liều dùng, tiếp theo là glucuronid (BQS867) và các sản phẩm thủy phân amid (4% liều). Dữ liệu in vitro trên microsome thận của con người cho thấy thận có thể là một trong những cơ quan chính góp phần vào quá trình thủy phân vildagliptin thành chất chuyển hóa chính (LAY151). Nghiên cứu in vivo trên chuột thiếu men DPP-4 cũng cho thấy DPP-4 góp phần một phần vào quá trình thủy phân vildagliptin. Vildagliptin không được chuyển hóa bởi các enzym CYP 450.

Thải trừ
Sau khi uống vildagliptin [14C], khoảng 85% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu (23% đào thải dưới dạng không đổi) và 15% liều dùng được bài tiết qua phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch cho đối tượng khỏe mạnh, tổng độ thanh thải trong huyết tương và thận của vildagliptin tương ứng là 41 và 13 L/giờ. Thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 2 giờ. Thời gian bán thải sau khi uống khoảng 3 giờ.

Đái tháo đường týp 2 đơn trị liệu (nếu bệnh nhân không được kiểm soát đường huyết đầy đủ bằng chế độ ăn uống, tập thể dục đơn thuần và metformin không phù hợp), hoặc kết hợp với thuốc trị đái tháo đường khác (liệu pháp kép kết hợp vildagliptin với metformin hoặc sulfonylurea hoặc thiazolidinedione; hoặc liệu pháp 3 thuốc kết hợp vildagliptin với sulfonylurea và metformin hoặc insulin) nếu điều trị hiện thời không đạt được kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Quá mẫn với vildagliptin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân đái tháo đường type 1.

Nhiễm toan ceton.

Các trường hợp hiếm gặp về rối loạn chức năng gan (bao gồm cả viêm gan) đã được báo cáo. Trong những trường hợp này, đa phần bệnh nhân không có triệu chứng, không có di chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm chức năng gan trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị. Nên thực thiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi trong khi điều trị với vildagliptin cách nhau ba tháng trong năm đầu tiên và định kỳ sau đó.

Những bệnh nhân có sự gia tăng độ transaminase nên được đánh giá chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi sau đó bằng các xét nghiệm chức năng gan thường xuyên cho đến khi các thông số trở lại bình thường. Nên ngừng sử dụng vildagliptin ở bệnh nhân có sự gia tăng AST hoặc ALT từ 3 lần ULN trở lên, bệnh nhân bị vàng da hoặc các dấu hiệu khác gợi ý đến rối loạn chức năng gan.

Không khuyến cáo sử dụng vildagliptin ở bệnh nhân suy tim độ IV (theo Hiệp hội Tim mạch New York - NYHA).

Các tổn thương da, bao gồm phồng rộp và loét đã được báo cáo ở tứ chi của khỉ trong các nghiên cứu độc học phi lâm sàng. Mặc dù tỉ lệ quan sát được của các tổn thương da không tăng trong các thử nghiệm lâm sàng, nhưng kinh nghiệm ở những bệnh nhân bị biến chứng da do đái tháo đường còn hạn chế. Hơn nữa, đã có những báo cáo sau tiếp thị về các tổn thương da như nổi bóng nước và tróc vảy. Do đó, nên theo dõi các rối loạn về da như phồng rộp hoặc loét.

Sử dụng vildagliptin có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tụy cấp tính. Bệnh nhân cần được thông báo về triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sử dụng vildagliptin; nếu viêm tụy cấp được xác nhận, không nên bắt đầu lại vildagliptin. Cần thận trọng đối với những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy cấp.

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng vildagliptin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản ở liều cao. Tuy nhiên, không xác định được những nguy cơ tiềm ẩn cho con người. Do đó, không nên sử dụng vildagliptin trong thời kỳ mang thai.

Chưa biết liệu vildagliptin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự bài tiết vildagliptin trong sữa. Do đó không nên được sử dụng vildagliptin trong thời kỳ cho con bú.

Thường gặp
Chóng mặt.

Ít gặp
Hạ đường huyết, đau đầu, phù mạch ngoại vi, táo bón, đau khớp.

Hiếm gặp
Nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi họng.

Không xác định tần suất
Viêm tụy, viêm gan (có thể hồi phục khi ngưng sử dụng thuốc), xét nghiệm chức năng gan bất thường (có thể hồi phục khi ngưng sử dụng thuốc), đau cơ, mày đay, tổn thương da bong tróc và bóng nước.

Người lớn
Khi dùng đơn trị liệu, kết hợp với metformin, kết hợp với thiazolidinedione, kết hợp với metformin và sulphonylurea, hoặc kết hợp với insulin (có hoặc không có metformin): Liều khuyến cáo là 50 mg x 2 lần/ngày (uống vào buổi sáng và tối).

Khi dùng kết hợp kép với sulfonylurea: Liều khuyến cáo của vildagliptin là 50 mg x 1 lần/ngày uống vào buổi sáng. Đồng thời, có thể xem xét liều sulphonylurea thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Liều vildagliptin > 100 mg không được khuyến cáo.

Trẻ em
Không được khuyến cáo sử dụng vildagliptin cho trẻ em và thanh thiếu niên (< 18 tuổi) vì tính an toàn và hiệu quả của vildagliptin chưa được xác định ở đối tượng này.

Đối tượng khác
Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Suy thận:

Bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin ≥ 50 ml/phút): Không cần điều chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD): Liều khuyến cáo của vildagliptin là 50 mg x 1 lần/ngày.

Suy gan: Vildagliptin không được dùng cho bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh nhân có alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartate aminotransferase (AST) trước điều trị > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).

Vildagliptin có thể làm tăng nguy cơ phù mạch khi sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển.

Tác dụng hạ đường huyết của vildagliptin có thể bị giảm bởi một số hoạt chất, bao gồm thiazid, corticosteroid, các sản phẩm tuyến giáp và thuốc cường giao cảm.

Bảo quản thuốc nơi khô ráo, tránh nhiệt độ cao và ánh sáng.